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疫情冲击临床试验,新药上市会大面积延误吗?

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大健康
作者:巴根
2020-02-24 08:00
[文章导读]
如果疫情继续冲击,可能拖累临床试验进度,甚至影响新药上市日期。

本文来自: 巴根

【编者按】去年还是十分火热的CRO行业,在今年的疫情下大范围受到冲击,患者脱落、难以定期访视、数据缺失、方案偏离等种种风险横亘在行业面前,而如果疫情继续冲击,可能拖累临床试验进度,甚至影响新药上市日期。

本文发于E药经理人,作者巴根;经亿欧大健康编辑,供行业人士参考。


“疫情对于临床研究造成了非常大的影响,74.4%的受访者表述影响显著或巨大,半数受访者反馈所参与的项目进度减缓,约1/4受访者表示项目暂停。”在今日的直播中,科林利康副总裁夏其奎援引DIA的一项调研表示。

由于疫情影响,“除了比例不大的处在启动期、收尾期或医学撰写阶段的试验”,和行业中其他公司一样,北京科林利康医学研究有限公司所运营的大部分临床试验都受到了较大冲击,主要表现在受试者入组停滞和受试者的随访延后方面。

而在疫情风暴中心的湖北,“由于项目所在的医院都在收治肺炎患者,其中还有两家完全被征用,所有入组阶段的试验全部暂停入组。”科睿克临床医学研究有限公司(科林利康子公司)项目管理部朱晓梅说道。

路透社2月中旬的一篇报道也聚焦了疫情下中国的临床试验,并表示快速传播的病毒开始干扰正在中国进行诸多药物试验,湖北之外的广州、北京等试验集中地也受到影响,路透社认为情况或许比制药企业们回应的还要糟糕。

“这几乎是一个必然的结果,而且是整个行业都可能会面对的。”当E药经理人问起疫情是否会导致临床试验进度和新药申报上市延误时,科林利康董事长、创始人刘川如此说道。但对于临床的进度会造成多大程度上的延误,各方说法不一。

01 “原本预计最坏的脱落率是70%”

1月23日,武汉宣布封城,随后湖北各地纷纷跟进。叠加春节假期,一夜之间,不少行业在这个人口数千万的省份停摆。

由于防控措施限制,不少受试者不愿或不许外出,而医院则忙于应对新冠肺炎患者,医护人员与床位极度缺乏,临床监查员(CRA)、临床研究协调者(CRC)们难以复工。

“用药后的评估很难进行,不做随访、评估,关键性数据的收集就无法实现,进而造成关键数据缺失严重,对试验结果分析产生严重影响。”刘川表示,“现在医院的工作重心转向防控疫情,在湖北,我们所有入组阶段的试验全部暂停了”。

“全球的临床试验中有20%在中国推进”,路透社的报道中指出,由于中国的临床资源丰富、价格适中,这一数字五年里翻了一番,但这其中接近500项临床试验目前在武汉市设点进行,路透社表示,快速传播的病毒正在干扰中国的临床试验,这对于那些在这个经济大国投入数十亿美元临床的全球制药企业们来说正成为一个威胁。

在这篇名为《新型冠状病毒爆发开始破坏蓬勃发展的中国临床试验》的报道中,尽管多数企业表示正在采取措施减轻疫情影响,例如和黄医药CEO、罗氏上海创新中心负责人相继表示“中国是一个资源丰富的国家”、“中国有大量的患者,我们将能够很快地招募患者”,但该报道认为,疫情面前事实可能更为严峻。

一位负责信达生物旗下PD-1临床的试验机构工作人员向E药经理人表示,原本年后就要启动的项目现在被当地的肿瘤医院叫停,自己则被通知待在家里,项目何时开启还未可知,而其负责君实生物旗下PD-1临床试验的同事正在为受试者被隔离而头痛。

疫情出现后,受试者的脱落成为这些承接临床试验的CRO企业和新药企业最为担忧的事情。

目前,虽未有大量报道,但科林利康表示,湖北之外的部分地区在疫情期间采取的措施与封城已相差不大,对人员管控严格,不少受试者前往研究机构受阻或者本身需要进行隔离,而城际间的人员流动常常需要被隔离14天,这造成了全国范围内的临床试验受试者流失。

同时,那些承担临床试验的医院的任务也变得更加繁重,不少机构将工作重心转向防疫,部分科室关闭,拒绝CRO工作人员入院工作,导致临床试验精力不足、进展不顺。

CRO企业缔脉生物也表示,目前出现了无法派遣工作人员前往试验机构的状况。北京某大型三甲医院则直接发文通知:“各方不得以任何方式诱导CRC动员受试者回京、回院进行访视。”“医院也通知了申办方,暂时不要来医院。有些科室减少了每天当班的医务人员,医院集中起来办公,我们做试验的都被通知居家办公。”

上述试验机构的工作人员表示,“况且现在本地(非湖北)防控措施严格,受试者来医院也困难。”而她所负责的PD-1临床试验需要联合化疗,“点滴结束可能就到夜里了,还要留观一夜”。两名分别在北京和广州进行百济神州旗下PD-1临床试验的医生表示,防控措施使得受试者的入组和治疗变得困难。

两家医院现在都要求每个房间只能入住一名患者,以防止交叉感染,这也降低了医院容纳患者的能力。一位本土创新药企CEO向E药经理人表示,该公司做的最坏的预测是70%的受试者会脱落,目前经过一定措施控制在10%以下。

02 关键在于如何保证符合GCP

“过年前,由于武汉员工的反映,我们在1月17日就向武汉一线员工寄送了一些疫情防护口罩。1月24日与若干申办方进行了预警交流,提醒出现的疫情对临床试验的可能影响。”刘川告诉E药经理人,公司在钟南山央视讲话之前做出了相关预警。

1月23日,广东等地区率先启动重大突发公共卫生事件一级响应,科林利康在1月26日发布了重大疫情下的GCP相关工作指引,随后几天,该公司发布了一系列相关指南,并加大培训,指导员工如何应对各种突发状况。

疫情之下,首先要保证的就是受试者的用药。在科林利康临床五部负责一项肿瘤药品项目的夏正芳向E药经理人表示,疫情期间经过与申办方、研究者、CRA、受试者、冷链物流公司等方面的沟通协调,决定将药品寄送给受试者,一方面保障受试者权益、时时跟进受试者用药的安全和疗效,一方面尽量保证数据的收集。

目前该项目几十名肿瘤患者都已接受到药物。但药品送达受试者只是第一步,临床试验数据的收集还需保证用药后的随访和评估按照GCP指引进行。疫情之下,出行限制较多。科林利康根据受试者的意愿,以及所在地区的政策,安排了受试者就近医院进行随访工作,并为每个项目制定了随访手册,便于研究机构的研究者与就诊医院医生交流试验项目要求。同时,就随访用药访视时间窗与研究者和医学部进行讨论,制定尽量延长试验访视窗的计划。

科林利康首席合规官韩秀兰认为,疫情造成本行业的所有临床试验中数据缺失已既定为事实,因而可以基于现状及方案和统计分析计划中规定的数据缺失处理方法,明确相关缺失数据对主要疗效指标评价有无影响,同时做好受试者脱落和访视缺失的原因记录,判断数据缺失机制和数据处理方法至关重要。

“为保证数据质量,美达临床数据正在采取一些可视化数据中心监查技术手段来辅助和弥补临床监查的不便。”美达临床数据总经理孙华龙博士表示。一旦发现数据错误对数据的真实可靠性及受试者安全性影响较大,就会与科林利康临床运营部门进行及时交流,便于他们加强对这些数据点进行重点监查。

而对于已经中止试验治疗的受试者,韩秀兰认为仍然要鼓励继续采集数据,为其开辟安全随访与监测环境,重疫情区除外,说服现场随访。尤其是与临床试验终点有关的数据注意采取安全有效措施获取。

但对一些无法避免但又非常关键的数据的缺失,“建议修改方案和增加样本量,对一些有可能无效的数据做补充。”刘川建议道。“对于已经开展的项目,可以考虑通过增加海外研究机构的方式,例如东南亚地区,尽可能弥补由于疫情对于项目进度产生的影响”,科林利康刘水博士补充道。

03 “裁员还是继续扩张?”

“工业界需要理解,有些措施是为了保证受试者的安全,按道理是GCP不允许发生的,但就近治疗在伦理上是可以理解的。”对于一些可能影响临床的举措,刘川解释道,受试者的治疗是各方首要考虑的。

但在疫情冲击面前,各方都在承受着压力。工业企业担心试验的质量和交付,而CRO最大的挑战是可能会出现的大量的数据缺失、方案偏离事件,并由此产生数据合规性的问题。“每个项目都在延期,延期就是风险。”夏其奎表示,无形中整个行业的项目启动延迟、入组停下来了,已经入组的会出现没有办法随访的情况,这就出现了方案的偏离。

疫情造成的有些损伤是不可逆的,刘川举例道:“例如超出了随访的时间窗,本人又在隔离中,药物送不到等情况,有些情况下需要疫情之后重新招募受试者,试验周期更长。”

而在药监层面,科林利康负责药政事务的副总裁李玉敏认为由于临床试验无法按预计时间完成,一些新产品注册时限可能会延后,临床核查时间也会因此受到影响延后;对一些需要与CDE面对面沟通的会议也可能会推迟,从而对审评进程和时间造成影响。

至于对临床试验和新药申报造成多大程度上的延期,有不同的说法。上述本土创新药企CEO表示,目前的情况下可能会对其产品的进度造成2-3个月的延误,而刘川认为,在较为乐观的情况下,即如果疫情在4月结束,再经过一段时间的恢复期,可能会对临床试验和后续申报造成6个月左右的延误。而另一位熟悉CRO行业的人士则认为只会造成一个月的短期影响,并表示“药监局会有所理解”,且有些项目都会考虑脱落率,因而样本量在设计之初就会偏多一些。

除了拖累临床试验和新药申报进度,疫情对于CRO企业来说,所带来的风险还包括现金流断裂。刘川认为,尤其是对部分中小型CRO企业来说影响较为严重。

“由于与药企签订的合同多为按里程碑付款,因而延期会造成现金回流日期的滞后。此外,疫情下新项目签约无疑会被大大推迟,这也会造成项目预付款的滞后。”刘川认为,这将造成行业收入下滑,但人力成本和运营固件仍需维持,现金流断裂风险将是部分CRO企业将要面对的一个中、短期的问题。

尽管如此,科林利康首席执行官胥煜表示,疫情对于行业长期发展将产生深远的影响,总体是积极的影响。他认为,本次疫情过后,预计国家将会更加坚定大力发展生物医药产业的决心,带动产业层面积极投资生物医药的创新和研发,社会公众通过媒体对临床试验有了更多的了解和认可,这些利好因素将推动中国CRO行业上升到新的高度。

国泰君安、国信证券等也认为这次疫情对于CRO行业影响有限,医药研发的大背景仍然趋于向好,CRO行业依然是投资热点,疫情期间二级市场的上扬也体现了对于行业的认可。

国泰君安的一份研报指出,相关CRO企业在疫情下启动业务连续性方案,院内执行的临床试验进度预计有所影响,但相对于招募患者周期1-2年的时间维度,影响有限。韩秀兰也认为原则上不会大面积全方位的持续延误,相较而言,呼吸科用药的临床试验可能会受到较大的影响。

疫情对于部分体量较大的上市CRO企业来说冲击相对较小,例如药明康德,其武汉子公司2019年上半年收入/净利润占比分别为7.2%、10.7%,且公司建立了业务连续性计划,可将武汉公司受影响期间的订单转移至上海、天津等地执行;而泰格医药在湖北的临床项目占比较低,预计影响不大,且公司武汉员工多为数统团队。

“对于中小型CRO企业来说,去年还火热的行业,今年在思考的却是裁员还是继续扩张呢”,夏其奎的打趣可能确实是行业大范围面临的问题。上述熟悉CRO行业的人士表示:不可否认,延误会大范围发生,但对于中小型企业来说,仍然需要强调风险控制能力,并希望政府与各界多给予支持和理解。

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