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大健康
作者:林怡龄
编辑:刘聪 2020-12-08 18:04
[亿欧导读]

无疑,在今年新冠疫情下,mRNA技术成为了舞台上最耀眼的明星。更有不少专家表示,mRNA技术将有望摘得下一个诺奖桂冠。

疫苗

题图来自“收费图库”

一场新冠疫苗研发争夺赛,让mRNA技术再次站到了历史舞台前。而不久前沃森生物电话会引爆医药圈一事的背后,正是一场关于mRNA疫苗的“豪赌”。就在这场电话会后,7日,智飞生物公告称,拟以自有资金3500万元认购深信生物10.189%股权,布局第三代mRNA疫苗技术平台。

无疑,在今年新冠疫情下,mRNA技术成为了舞台上最耀眼的明星。更有不少专家表示,mRNA技术将有望摘得下一个诺奖桂冠。但直到英国政府批准辉瑞和BioNTech的新冠疫苗紧急使用前,这项技术尚未诞生过一款疫苗或者疗法被广泛使用。

近些年,RNA疗法是基因治疗领域的热点之一。其中,RNAi技术与mRNA技术是RNA疗法里占主导地位的两大领域。但相比RNAi技术已经诞生了三款药物,这个有着合成“任意一种蛋白”的潜力,可以将细胞中的蛋白质制造引擎转变为“药物工厂”的mRNA技术,却未能激起大水花。

从上世纪90年代完成概念验证开始,长期以来,如何解决mRNA的稳定性和递送问题便制约着这个领域发展。不过,随着技术的进步,投资者的热情也日渐高涨。尽管尚未有产品诞生,但这个水池里早已挤满了竞争者。

跨入21世纪,如今是mRNA领域三巨头的CureVac AG、BioNTech和Moderna相继成立,并呈现出三足鼎立之势。三家企业的研发管线已经占据了mRNA疗法里所有研发管线的绝大部分。而水池中的其他公司和研究机构,也在努力发展自己的产品,试图分一杯羹。

目前,mRNA技术有两大应用领域:传染性疾病和癌症。现在看来,传染病疫苗的研发已经走到了前列。随着mRNA新冠疫苗在英国首批,业内不少人士认为,考验该技术成败的关键时刻或已经来临。而从新冠疫苗起步,mRNA也将重新定义疫苗的研发技术。

让“体内工厂”运转,研究者攻坚mRNA两大难题

从上世纪50年代,克里克提出DNA,RNA到蛋白质的中心法则以来,科学家一直梦想着能通过注射特定的mRNA(信使RNA)指导人体细胞定量制造某种蛋白质来治疗或预防疾病。

换言之,如果将人类细胞视作一个“体内工厂”,mRNA便是“工人”。只要找到合适的“工人”,就能让“工厂”生产出自身治病需要的“药物”——特定的蛋白质。这意味着,如果人类能控制mRNA,将能随心所欲地打造理想疗法。

不过,将这一美好的思路变为现实,并非坦途。而美国的生物科学家Katalin Kariko是这一道路上的关键人物。1978年,Kariko开始研究mRNA。受制于当时的生物技术水平,mRNA的应用技术碰到了铁板,而她也因科研无果被匈牙利的研究单位所解雇。 

彼时,因为mRNA会引起人体免疫系统过度反应,从而给人类带来风险,导致这个领域在学界几乎是“一潭死水”。

研发遭遇困境,Kariko也辗转来到了美国。当时,美国研究mRNA治疗方向仍然方兴未艾。1998年,已经是宾夕法尼亚大学教授的Kariko,碰到了免疫学家Drew Weissman,两人开始共同对mRNA展开研究。 

2005年,距离中心法则已过去半个世纪。此时,mRNA的应用技术终于在Kariko和Weissman的研究下迎来新突破。他们发现,只要稍微调整mRNA的核苷结构,就能让它变得低调,避开免疫系统对新的mRNA的监视和初始免疫反应。

虽然这个重磅发现在当时没有掀起太大的风浪,但它引起了两个人物的关注。日后,这两个人分别创办了mRNA领域的两家巨头企业Moderna和BioNTech。

成立之初,Moderna将目光锁定在了新的核苷酸改造技术上,并在“隐形模式”下运作了多年。到 2012 年底,Moderna 已经围绕mRNA技术提交了80多项专利申请,涉及4000多项主张,包括化学修饰、RNA工程、配方、物质组成、路线管理和给药等。与此同时,“蛰伏”多年的Moderna也逐渐崭露头角,在肿瘤、遗传性遗传疾病、血友病和糖尿病四个领域建立了临床前计划。

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Moderna研发管线布局。图源:Moderna官网

几乎同一时间,BioNTech也开始了类似工作的征程。其聘请了Kariko担任高级副总裁,监督制造特定mRNA的工作。

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BioNTech在mRNA领域的管线布局。图源:BioNTech官网

站在Kariko和Weissman研究结果的肩膀上,mRNA技术要想实现疾病治疗依旧有两个关键因素。

由于外源mRNA必须穿透脂质膜的屏障,才能进入细胞质,进而被成功翻译成所需蛋白质,因此,针对递送问题,就必须要保障能递送到的细胞类型足够,且需要合适的制剂来保护mRNA免受细胞外RNase介导的降解并促进其进入细胞。而这个问题,也决定了企业的药物管线铺陈和发展节奏。另外,除了递送问题外,还要避免免疫原性,控制mRNA的蛋白翻译效率等。 

以Moderna为例,最初,其使用了脂质体技术来递送,但由于会激活强烈的炎症反应和肝毒性,直接导致了早期产品线的失败。而在后续产品研发上,Moderna宣称使用了自己开发的新型脂质体递送技术,但这也引发了另一家企业Arbutus的质疑,并提出了Moderna非法使用其LNP递送技术的诉讼。

争议不只出现在递送技术方面,Moderna的核苷修饰技术同样身陷专利纠纷漩涡。但无论如何,近几年,随着这一领域的快速发展,围绕着这两个问题还是出现了很多新的解决方案。目前,三巨头Moderna、CureVac、BioNTech,均采用脂质纳米技术递送(LNP),这也是当下在核酸药物领域应用比较广泛的递送技术类型。

而围绕着蛋白质的相关技术,各家也在努力不同实现突破。CureVac拥有RNArt技术平台。RNArt是编码蛋白的RNA,可以补充或替换原来细胞中的蛋白。目前正有一个针对浅表肿瘤的治疗项目处于临床前研究阶段。

而在2019年,Moderna曾宣布一项重要技术突破,该公司编码基孔肯雅病毒抗体的mRNA-1944疗法在I期临床试验中表现出良好的安全性和抗病毒活性,这是第一款编码分泌蛋白的全身性mRNA疗法,使用Moderna开发的脂质纳米颗粒(LNP)递送技术。

基因治疗之外插足肿瘤免疫,开辟市场前景

近年来,随着使mRNA稳定的合成修饰技术以及递送技术的不断突破,mRNA在针对传统疫苗无效的多种新型病毒、癌症、代谢性疾病等有着广阔的应用前景。Good Health Capital New York总监唐马克曾指出:“mRNA其实是个平台,在此平台上可以实现更多个性化治疗。”

加之相比传统疫苗和DNA疫苗,mRNA疫苗存在研发周期短、研发成本相对较低、安全性高、水溶性较好、设计性强和可快速制备等优点,其给市场带来了巨大的想象空间。

根据Market Study Report LLC的测算,预计全球mRNA预防性和治疗性疫苗的市场规模在2020年至2025年的年复合增长率为32.0%,预计到2025年将由2019年的19.7亿美元增至59.8亿美元。

因此,尽管困难重重,各项突破也处于研发阶段,但这个领域还是吸引了众多资本和制药巨头的目光。2018年以前,Moderna在没有产品产出的情况下创造了美股史上最大生物科技公司IPO记录,融资总共超20亿美元。BioNTech也在纳斯达克上市前拿下融资近7亿美元。

而在三巨头的研发合作中,则不乏阿斯利康、基因泰克、疫苗巨头辉瑞、默沙东、葛兰素史克等制药巨头的身影。早在2015年,默沙东就曾投资Moderna1亿美元现金和股票,那时,mRNA这一赛道还鲜为人知。三年后,默沙东追加投资1.25亿美元,显示了其对这一赛道的乐观。

目前,尽管新冠疫情干扰了研发节奏,但mRNA三巨头仍在推动基因治疗以及肿瘤疫苗的进展。

而随着近些年PD-1等免疫检查点抑制剂(ICIS)的研究竞争进入白热化,各巨头已经开始广泛试水肿瘤疫苗与PD-1等ICIs的联合治疗。

深信生物创始人李林鲜在接受媒体采访时曾指出:“一般的癌症疫苗都需要和PD-1抑制剂等ICIs联合使用,因为它可以提供免疫激活的肿瘤微环境。目前,将mRNA癌症疫苗和ICIs联用是一种常规策略。

在近些年的研究中,研究者们发现,肿瘤细胞在生长过程中不断出现的新突变,会导致肿瘤细胞表面出现一种新抗原。这种新抗原,便有可能是免疫治疗结果出现差异的原因。

默沙东和Moderna合作研发,意图就是找到肿瘤细胞中的新抗原,在mRNA狙杀新抗原的癌细胞后,再使用默沙东的PD-1协作补充,将免疫治疗效果最大化。

公开显示,目前,默沙东和Moderna的合作主要是两个研发管线,分别是个性化的肿瘤疫苗mRNA-4157和Kras肿瘤疫苗mRNA-5671。其中,个性化的肿瘤疫苗mRNA-4157已经进入临床Ⅱ期阶段。而Kras则是当下难以攻坚的靶点,目前该疫苗处于临床Ⅰ期阶段。同样,再生元亦在与BioNTech合作,将mRNA癌症疫苗和PD-1 联用,用于治疗黑色素瘤。

除此之外,在当下火热的细胞治疗领域,由于临床上的TCR-T和CAR-T主要使用病毒载体制备, 但病毒载体制备工艺复杂,存在风险,目前也有一些临床试验正采用mRNA替代病毒载体行肿瘤免疫治疗。

搅动国际市场的mRNA,国内际遇几何

国际市场早已风起云涌,国内市场也从2015年开始有主攻mRNA的企业出现。但直到现在,中国的mRNA研发企业仍屈指可数,且几乎都处于起步阶段。

究其原因,欧美国家已经在mRNA领域建立了较高的知识产权专利壁垒且掌握关键技术,与此同时,mRNA较低的成熟度以及较高的风险亦是重要因素。毕竟,相比较同为RNA疗法里的RNAi技术已经有三款药物上市,mRNA疗法在很长一段时间内都颗粒无收。

目前,中国的mRNA企业主要有斯微生物、艾博生物、深信生物和美诺恒康等。斯微生物2016年在上海成立,其mRNA药物治疗领域布局了传染病和肿瘤两个类别的管线。而艾博生物则于2019年成立,专注于mRNA疫苗研发、分子设计、递送系统等技术领域。

与此同时,在今年新冠疫苗爆发后,国内的多家医药企业、尤其是疫苗企业也开选择通过合作的形式布局这一领域。

复星医药与BioNTech合作、西藏药业斥资3.51亿元投资斯微生物新冠mRNA疫苗等产品,疫苗企业康希诺生物在研发腺病毒载体新冠疫苗的同时,也携手加拿大企业Precision Nano Systems开发mRNA新冠疫苗等。

而就在刚过去的周末,沃森生物则因“贱卖”即将上市的疫苗产品,以“豪赌”mRNA疫苗引爆医药圈。今年5月份,沃森生物与艾博生物签署了mRNA新型冠状病毒疫苗《技术开发合作协议》,双方将合作开展新型冠状病毒mRNA疫苗的临床研究并实施商业化生产。据沃森生物11月份的公告,该疫苗已经于6月份获得临床试验批件,目前正处于Ⅰ期临床试验阶段。

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 事实上,直到新冠疫情出现之前,业内一直认为相比mRNA药物窗口期短,有安全性问题,皮下注射的mRNA疫苗,尤其是个性化的肿瘤疫苗将是该领域最早上市的产品。尽管在2014年埃博拉病毒流行时,就有企业在研发mRNA传染病疫苗,但无一例外,在2020年之前,进展最快的仍是肿瘤疫苗,处于临床Ⅱ期阶段。

谁都没能想到,mRNA疫苗会在新冠疫苗上率先取得突破。据世卫组织统计,当下共有数十款产品选择了核酸疫苗的技术路线。而mRNA三巨头显然是这次mRNA新冠疫苗研发的领头羊。

不到一年时间,新冠疫苗的研发已经加速超过了原有的研发进展。外界曾调侃,疫情下的新冠疫苗研发“就好比边航行边造飞机”。目前,辉瑞和BioNTech合作的新冠疫苗已经摘得头筹,在英国上市。

相比其他疫苗,基因疫苗只需数小时便可在电脑上对疫苗进行设计,成为了这次mRNA技术脱颖而出的关键。“它们曾被描述为未来的疫苗。”美国贝斯以色列女执事医疗中心下属病毒学和疫苗研究中心主任Dan Barouch表示,“对于推动这一技术而言,新冠危机是一个难得的机会。”

现在,新兴的mRNA疗法正在历经新冠疫情的试验,前路尚未可知,但从新冠疫苗起步,mRNA或将重新定义疫苗的研发技术。2016年,发现RNA干扰(RNAi)现象的美国遗传学家Andrew Fire和Craig Mello已经摘得诺奖。而对mRNA这项技术,不少专家亦表示,它或将摘得下一个诺贝尔奖。

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mRNA新冠疫苗联合治疗肿瘤疫苗