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大健康 作者:秘丛丛 编辑:刘聪 2020-12-21 17:10
[亿欧导读]

如果说进入医保意味着拿到入场资格,接下来产能将是考验几家企业放量能力的关键。

医药

题图来自“公开图库”

一年一度的医保谈判落下帷幕,其中PD-1抑制剂的谈判更是赚足了眼球。除了去年已经进入医保的信达生物,全球7个PD-(L)1“玩家”悉数到场——默沙东、BMS、恒瑞医药百济神州君实生物、罗氏、阿斯利康。

综合多方报道梳理和股市异动,在本次医保谈判中,恒瑞医药和百济神州的PD-1抑制剂或已成功入局。如果说进入医保意味着拿到入场资格,接下来产能将是考验几家企业放量能力的关键。

而就在PD-1医保谈判的当天,12月16日,广州生物药生产基地(以下简称“广州基地”)第二工厂正式竣工,第三工厂建设同步启动,该生产基地主要用于像PD-1抑制剂这样的大分子药物规模化生产。据其公布的数据,在第一二期工厂正式投产后,百济神州的产能将达到24000L,未来叠加三期工厂的产能后,这一数字将达到64000L。

承上启下的第二工厂

2017年12月,百济神州启动了广州生物药生产基地一期项目,占地面积10万平方米,该生产基地将专注于商业规模的大分子生物药工艺开发和生产。目前一期项目工厂已进入核批过程,未来替雷利珠单抗(百泽安)将在此进行商业化生产。

百济神州的PD-1抑制剂于2020年3月在中国商业化发布,在自建工厂尚未正式投产的空档,百济神州选择了BI代工生产,其年产能为2000L,约是8万人的使用量。

百济神州创始人王晓东博士曾表示,百济神州起初也并未考虑自己生产,在MAH制度试行后与BI签署代工协议。之所以和他们签这个协议,是鉴于对PD-1潜在获益人群的预估上——作为广谱抗癌药,从PD-1中获益的患者可能达到200万。

为了满足巨大的市场需求以及推动药物的规模化生产,自建工厂成为百济神州不得不考虑的问题。百济神州高级副总裁、生物制药负责人刘建表示,一期工厂承载着“快和好”的生产使命,如今落成的二期工厂则更多承担起“扩产”的角色。“我在美国工作20多年,建设同等规模的工厂需要7年,但百济神州二期工厂的建设周期缩短到12月,产能扩增到了原来的3倍。”刘建说道。

值得注意的是,百济神州的二期工厂引入了技术化不锈钢生物反应器。刘建介绍,这样主要是为了降低成本。不锈钢不需要很多耗材,而此前一期工厂主要使用的一次性反应器的成本较高,百分之七十的材料都需要进口。此外,他还补充表示,不锈钢的体量充足,可以稳定连续生产,在产能上也有保证。

谈及中国生物制药的产业化,刘建认为核心技术的产业化程度不高导致整个行业发展进程缓慢。首先是工厂的建设耗时较久,产能不足无法批量生产。其次是技术原因,很多环节的核心技术没有在自己手上。

此前,百济神州的一期工厂采用了GE的KUBio整体解决方案(由多个预组装的模块化单元构成,可根据不同生产需求定制),其核心技术来自美国。另外购买美国的设备还有耗材限制,以生物反应器中的袋子为例,这类袋子的塑料技术国产技术还存在差距。“还有就是慢,在美国本土购买设备可能需要两个月,但海外购买可能需要6个月。”刘建说。

生物制药的规模化生产并非是“1+1”简单的复制。在刘建看来,核心环节主要包括两方面:工艺研发和生产。商业化生产意味着,实验室中一人用药量的小试管需要一个放大的过程。温度、气体、压力都会对放大的过程造成影响,涉及多方面的因素包括流体力学、气体交换、生物平衡等。这些都需要应用科学家做缜密的研究,才能推动接下来的大规模生产。“我们不叫‘广州工厂’而是广州生产基地,因为我们从头到尾做出了试验,有研发、工艺研发以及生产工艺。”

而要保证首个和最后一个药物的生产质量相同,既需要很强的工艺研发能力,也需要很强的执行能力。未来,百济神州的三期工厂将更多地利用人工智能来落实执行的一致性,在数字化、自动化、智能化方面“下功夫”。它将引入VR智能眼镜、数字孪生与研发人工智能、三维建模与模块化设计等新技术,为智慧工厂的建设赋能。

以VR智能眼镜为例,百济神州副总裁、广州工厂厂长高伟解释,该技术能实现大数据可视化,缩短培训的时间和减少培训人员的数量。“不论是在本地的生产还是在其他国家的生产,我们都希望尽可能地做到透明化、可视化。”

国内PD-1:产能扩张进行时

目前国内的PD-1市场基本形成“2+4+2”的局面,其中国产PD-1的第一梯队已经形成——恒瑞医药的卡瑞丽珠单抗、百济神州的替雷利珠单抗、君实生物的特瑞普利单抗和信达生物的信迪利单抗。

除了在适应证上追求差异化,PD-1后续的竞争也是产能的竞争。而这四个领跑国内PD-1赛道的企业也意识到了这一点,早就开始在“你追我赶”中扩充产能。

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去年,信达的信迪利单抗的价格为2843元/瓶(100mg)进入国家乙类医保,限至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的患者。实际上,病人自付仅需要852元/100mg(以70%的报销比例计算),其年使用费用约为3万元。而进医保直接推动了信迪利单抗销售额的猛涨,其三季度营收超过6亿元,2020年前九个月营收超过15亿元,业界预测今年其销售额将达到20亿元,相比去年翻一番。

根据信达生物2020年中期财报,信达生物正在运营5套1000升的生物反应器和6套3000升已完成GMP调试及工艺验证的不锈钢生物反应器,此次扩建后,总产能提高至23000升。据悉,信达生物正在杭州余杭经济开发区建设新的生产基地,有望将抗体类产品项目再提高3000kg/年。

恒瑞的卡瑞利珠单抗定价为19800 元/瓶(200 mg),它获得的4个适应症居国内一众PD-1抑制剂适应症数量之首,根据《苏州盛迪亚生物医药有限公司抗体药物产业化二期技术改造项目环境影响报告书》披露,在扩建前其产能为26500L(530kg/年),扩建后其产能将达到45940L(918.8kg/年)。

据君实生物科创板招股书,君实生物目前拥有2个生产基地:苏州吴江生产基地拥有3000L发酵能力,正在进行特瑞普利单抗注射液的商业化生产和临床试验用药的生产;上海临港生产基地一期项目产能30000L,已于2019年底投入试生产。君实生物2019年计划产能27万支,实际产量20.65万支,销售13.55万支。特瑞普利单抗的定价为7200元/240mg(支),根据其财报其2020年前三季度销售额为7亿元。

此前,百济神州替雷利珠单抗的生产供应交付给德国的勃林格殷格翰公司(BI)。去年9月,其广州生物药生产基地一期项目完成建设,产能为8000L;近日其二期项目也已经交付,产能达到16000L,累计产能将达到24000L(约能供应96万患者);该公司计划于2021年Q4完成三期项目(40000L)建设,一二三期项目竣工后的总产能预计可达64000升(约能供应256万患者)。替雷利珠单抗的10688元/支(240mg),据其财报显示,该药今年前三季度的销售额约6.6亿元。

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阿斯利康罗氏BMSPD-1/PD-L1