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大健康 作者:林怡龄 编辑:刘聪 2021-01-01 11:00
[亿欧导读]

当创新药前进的道路上多了些拦路石子,当创新药泡沫是否出现成为了业内热议话题,如后浪般奔涌的中国创新药也得以放缓脚步开始反思。

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题图来自“收费图库”

从2015年深化医疗改革以来,经历了代理、仿制的中国医药产业在五年后迈入了创新药的黄金发展期。2020年,中国一共批准了14款创新药,其中有10个国产1类新药,主要集中在肿瘤领域。

在这一年,中国创新药在license-in交易不断创新高的同时,也开始走出国门。“立足中国市场,面向全球”成了不少创新药企业必喊的口号。

2018年以前,中国创新药每年license-out的交易量几乎不超过5个,而在中国加入ICH后,2018年起,这一数字开始攀升。时间来到2020年,据不完全统计,中国创新药license-out的数量已经翻了两番,达到24个。其中,天境生物与艾伯维高达30亿美金的交易合作,便刷新了中国创新药license-out交易记录,成为今年新药BD领域当之无愧的重磅。

从资本端看,IT桔子的数据显示,2020年,中国医疗健康领域共计有61家企业实现IPO,相比去年增长了48%;其中,有48家选择登陆科创板,占比接近80%。而在这48家企业里,共有27家医药企业,占比达到56%。

不过,随着热钱“疯狂”涌入,每月至少一家生物医药公司上市的频率,以及疫情将这个行业推到风口浪尖,这个本来有些封闭的行业得到了全民关注。

结界被打破,伴随而来的是外界多了质疑的声音——“创新药就是圈钱”、“CRO店大欺客”不绝于耳,质疑国产创新药企和license-in模式的文章大行其道……

当创新药前进的道路上多了些拦路石子,当创新药泡沫是否出现成为了业内热议话题,如后浪般奔涌的中国创新药也得以放缓脚步开始反思。

值此新年之际,亿欧大健康试图回顾2020年中国创新药市场这火热的一年,以窥探创新生态的格局和变化。并由此探讨质疑声下,国产创新药产业的滚滚浪潮该涌向何方?

此为本次盘点的第一篇:

1类新药上市数量追平2019年,创新药迈进仿创结合到自主创新过渡阶段

2020年,百家争鸣下,截至本月截22日,中国数百家创新药企业总共贡献了10个国产1类新药上市。适应症主要集中在肿瘤领域。而这些企业陆续的产品产出,标志着中国创新药来到了从仿创结合到自主创新的过渡阶段。

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事实上,无论是2020年还是未来数年,肿瘤依旧是临床研究最热门的领域。据 Pharma R&D Annual Review统计,2019年肿瘤研究项目数量达到5697个,而今年肿瘤仍是新增研究项目数量最多的领域。从治疗机制来看,肿瘤免疫疗法无论在海内外,都是创新药业的研发宠儿。

从获批数量来看,2019年,国产1类创新药批准数量为10个,目前来看,今年的数字与之相比不会有太大差别。而2020年上半年,NMPA则共批准31个新药上市,包括17个进口药品和14个国产药品。2019年全年,这一数字为48个。中信证券预估,国内创新药未来将迎上市爆发前期。

而基于新药临床试验项目数量高速增长,如果说2015-2025年预计将成为国内第一批仿创型新药大量上市时期的话,那么据西南证券分析,2025-2030年将掀起中国第一批自主全球 first-in-class产品上市潮。

自今年7月份开始,国家药监局也正式出台突破性治疗药物、附条件批准上市申请和优先审评三个新药鼓励性程序的试行版。这对于me-better/best的本土创新药物将带来进一步的利好。截至24日,CDE官网数据显示,已有15种新药被纳入突破性疗法,另外还有10种新药处于拟纳入突破性治疗品种。

 而在未来五年的时间里,中信证券研究部首席医疗健康分析师陈竹认为,对于创新药企业而言,fast-follow将是最快被普及的研发策略,也是主流趋势。西南证券研究发展中心医药生物组首席分析师杜向阳则认为创新药企业在fast-follow时,投资回报率是必须考量的。“如果是第一梯队,那投资回报率还比较客观。但如果是排在三家五家以后,投资回报率就开始往下走了。”

研发扎堆是问题吗?企业该如何突围?

当下,由于中国创新药仍处在仿创阶段,便自然而然容易出现靶点扎堆现象。

西南证券在对比中国和全球的在研靶点数据后发现,全球前十大创新药热门靶点的集中度为13%,而在中国,这一数值已经达到29%。其中,CD19、EGFR、HER2、VEGFR/VEGF、PD-1/PD-L1是热门靶点中最拥挤的几个。目前,在中国me-too药物中,CD19的药物已经多达56款,还有83款针对EGFR和HER2。而今年的网红抗癌药PD-1/PD-L1已经有超30个在研。

但扎堆是否就是坏事?对此,陈竹表示,靶点扎堆是肯定存在的,但更多的是要看药物经济学性,“我们要看,这些到底能不能成为best-in-class。”杜向阳则认为这是一件好事,因为引入了竞争机制。但他也坦言,如果是从企业角度来看,则必须警惕,考虑投资回报率问题。

事实上,尽管靶点研发扎堆,但总会有几家企业胜出,或者在不同适应症上拿下属于自己的市场。以PD-1/PD-L1为例,目前国内已上市的PD-1/PD-L1产品共有8种,包含4个进口,4个国产。在适应症方面,大部分PD-1/PD-L1制剂都在中国获批治疗不同阶段的NSCLC,其次为黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤。

2020年,君实生物恒瑞医药的PD-1都公布了新适应症的III期临床结果。据悉,原本君实生物所选择的黑色素瘤适应症,便是国产四家企业中的独一份,而此次其瞄准的是一线治疗非小细胞肺癌。

恒瑞医药在贵为当下国产PD-1适应症最多的企业之时,今年依旧试图在一线治疗晚期食管癌和治疗晚期/转移性鳞状非小细胞肺癌上有所建树,而这也是其余三家国产PD-1尚未涉足的领域。

“我们需要理性去看待扎堆现象。”陈竹说道,“我个人觉得肿瘤和免疫虽然赛道比较拥挤,但依旧是最大的市场。在美国,肿瘤市场是一个超5000亿美金的市场,而中国目前也有四五万亿,因此还远没有到拥挤不下的地步。

以PD-1为例,陈竹表示,中国20个PD-1都能养活,何况现在只有五六个。而以CD20为例,同样只能说现在去跟进开发是落后了,投资回报效益不高,但远未到拥挤的程度。“在中国,头部扎堆的这些靶点,还远没有到能像仿制药的投资回报率一样。”

他指出,现阶段创新药企有可能为了冲药品上市,先选了最好做临床且成本最便宜的,或者从体外效果来看,数据最稳健的。但事实上,很多企业在上市后,都会针对不同的适应症有所拓展。

可以预见,当扎堆现象发展到第二阶段,对于创新药企业而言,新一轮的比拼更在于适应症和疗效。而在未来,聚焦“中国特色”疾病或适应症,比如消化道癌、肝癌等中国最常见的癌种以及慢病等,便是创新药企业可以立足的创新点。

投资界曾流传“无法满足大病种、大适应症、长PFS三个条件就不是创新药”。在陈竹看来,这句话有一定的道理。“如果一个创新药销售峰值没法超过5亿元,那就是噱头。”显然,商业化是创新药最终一决高下的战场。

但吊诡的是,在中国医药市场里,并非好药就能换回广阔市场。销售能力成为了诸多创新药企,尤其是Biotech的软肋。陈竹坦言,在未来几年,重研发轻销售在未来几年将会暴露非常大的短板。杜向阳曾打了个比方:“创新药上市好比游戏产品。如果上市2到3年都没法实现放量,竞争对手就增多了。”

2020年,微芯生物跟海正药业合作,将西达本胺在中国19个生分区域的推广权授权给了海正药业。而这一交易背后,是西达本胺自上市以后持续“惨淡”的销量,以及其股价已经因此狂跌一倍的惨烈事实。

早在2017年,西达本胺就进入了医保,但其市场放量的增速只持续了一年。2018年和2019年,西达本胺的销售额分别为1.37亿元和1.74亿元,同比增速为47.31%和27.01%。曾经有报告预计,未来三年,在纳入医保,适应症拓展,复发及难治性外周T细胞淋巴瘤患者渗透率增加的情况下,西达本胺将有望在2019年实现销售额超2亿元,2021年过5亿,但现在看来,2019年还拓展了新适应症乳腺癌的西达本胺离目标还有一定距离。而让其难以打开市场的原因,便是其销售能力。

“个人觉得,同时拥有研发能力和渠道能力的企业更能生存,如信达和百济神州都在早期便开始布局销售渠道。而在十年之后,销售能力将是这些企业的护城河。”陈竹说道。

而除了布局国内市场,近年来,不少药企也选择了让产品在美上市。今年9月份,君实生物的拓益®便成为了国内首个获得FDA突破性疗法认定的国产PD-1单抗。陈竹坦言:“无论从支付能力还是潜在患者数量来说,欧美市场都会最好的一个选择。而日韩,亚非拉等市场,有些是市场小,准入门槛高,有些则是支付能力不足。”

医保集采常态化,PD-1/PD-L1成年度网红药

岁末年初之际,医保谈判和国家集采轮番上演,便是医药行业最忙和最紧张的时候。2020年,医保谈判和带量采购已经逐步常态化。尤其是创新药的医保谈判,正为创新药上市实现快速放量铺路。

今年,参与医保谈判的品种数量以100多个再创历史新高,而PD-1/PD-L1便是其中当之无愧的年度网红药。谈判前后几个月都赚足了“吃瓜群众”的眼球。

28日,医保目录谈判结果出炉,三家国产企业的PD-1及所有适应症均被纳入,而此时的恒瑞医药,已经踏进6000亿市值的行列。尽管表面上看,这是一个皆大欢喜的结局,但在医院端,各家在不同适应症和价格比拼上,将仍旧会有一场“明争暗斗”。

陈竹曾指出:“在医保谈判中企业靠什么取胜?最终还是靠产品的定位和药物经济学性,追求疗效取胜。”而有关进入医保目录的影响,杜向阳此前在接受亿欧大健康采访时则指出:“其实有两方面的意义,第一个对于企业而言,可以加速药品放量,这是最核心的;第二对于患者来说,自费幅度会小很多,接受度更高了。”

2019年,信达生物通过降价近64%拿到了2020年国家医保目录的入场券,随后实现放量。2020年上半年,达伯舒®在样本医院同比增长超过5倍,其销售额也来到9.21亿元,接近2019年全年。而这也是几家本土企业“抢破头”也要进医保的核心因素。

此外,杜向阳也指出,进入医保还有利于缩短缩短投资回报周期。“过往创新药研发,如果是完全自主创新,没有六到十年很难上市。与此同时,上市之后还要考虑放量周期。如果刚开始都是自费的话,放量周期会很慢,可能需要有3年5年甚至更长时间,而进入医保就是‘捷径’。”

据官方消息,此次谈判总成功率为73.46%,谈判成功的药品平均降价50.64%。而此前四年的平均降价,分别为59% 、44% 、57% 、60%。

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而在年度医保谈判大戏尘埃落定之时,第四批国家集采已经紧随其后。据悉,此次涉及44个产品、90个品规,仍以化药为主,同时涉及多个抗糖药物、抗肿瘤用药以及大品种注射剂,而此前备受关注的生物制品和中成药则不在其列。

与第三批集采不同的是,因为第四批集采中的注射剂剂型与口服药等不同,难以自行服用或院外治疗,在第三批集采中报出高价而“自愿退出”转战院外市场的外企,或将做出一定改变。

交易持续增多,中外药企强强联手已是大势所趋

2020年,也是创新药交易浓墨重彩的一年。历经五年发展,正迈向自主创新的国产创新药也在逐步得到国际认可。如果从获得FDA认定来看,2020年,截至12月24日,共有11款国产创新药获得此项“殊荣”。其中,康宁杰瑞一家便有三个核心产品在今年拿到FDA的孤儿药认证。

而从更能代表获得国际认可的交易方面来看,2020年,中国创新药License-out的数量已经创下新高,并且合作授权方不只是知名大药企,还有日本、韩国等中型生物企业。有数据统计,2007年至2017年,中国创新药license-out数量总共才19个,随后从2018年开始提速,截至今年11月份,license-out数量已经超过17个,且诞生了高达30亿美金的交易合作,成为当前之最。

今年9月,天境生物与艾伯维就明星产品CD47 单抗lemzoparlimab(TJC4)达成全球开发和商业化合作,总计近30亿美金。也是在同一年,吉利德于半年前以49亿美元的价格收购了主打在研CD47抗体的公司Forty Seven。

据媒体不完全统计,目前,已有超30家公司正在开发针对CD47靶点或其配体SIRPα的药物,

包括CD47单抗,还有针对CD47和其它靶点的双特异性抗体,其中二十多款已迈入到临床研究阶段。可以说,CD47也是后PD-1时代竞争激烈的赛场之一。

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而随着近年来政策利好、创新药研发热情高涨,从国外引进产品管线的license-in模式便成成为创新药药企快速布局的重要途径。据西南证券统计,在近五年引进的创新药项目中,处于早期阶段的项目(临床前~Ⅰ/Ⅱ期临床)一直比较受到青睐,临床前项目最多,占比为 24%,Ⅰ期临床项目则占比达到了21%;而从疾病领域分布来看,肿瘤、血液疾病占比超过50%,其次是感染、免疫、消化等领域。

不过,时间来到2020年,对license-in的质疑声依旧不断,但也是在这一年,资本市场还是以一定方式回应了这从未停过的质疑声——在美股已超百亿美金市值的再鼎医药登陆港股,市值达500多亿港元,与此同时,云顶新耀也登陆港股,市值为200多亿港元。

那么回到新药研发角度,中国创新药企是否有能力去承接license-in呢?陈竹和杜向阳都对亿欧大健康表示目前来看,国内的企业是具备这种能力的。

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陈竹分析,要回答这一问题,取决于创新药企业引进的是哪一类项目。“如果是早期项目,比如临床前或者临床一期便引入,对于创新药企业而言是个考验,这需要企业对这个项目有综合的把握,包括疾病领域、适应症选择等项目开发思路,成功可能性及投资回报率等。如果是晚期项目,如已经在三期或者上市的项目,更多的是考察企业的市场推广和销售能力。”

杜向阳亦称,市场对license-in是比较认可的。“但中国现在很多创新药企缺乏销售渠道,而这恰恰是核心。”

10月份,云顶新耀首日上市便涨30%。成立3年融资30亿,没有自主研发专利,管线全靠引进的云顶新耀成了资本的宠儿。目前,云顶新耀的管线主要布局四个领域:肿瘤、免疫、心肾和感染性疾病,适应症则有转移性三阴性乳腺癌、复杂性腹腔内感染、溃疡性结肠炎、复杂性尿路感染、肺动脉高压等。

不过,业内有声音指出,云顶新耀的管线布局存在过于分散,不够聚焦难有协同效应的问题。而为了支持临床开发,其更是拥有拥有3个CMO(首席医学官)。目前来看,其后续市场团队搭建亦是隐忧。

2020年,中国创新药BD市场的价格已经是水涨船高,但陈竹和杜向阳指出,这必然是要经历的过程。如果再鼎医药和云顶新耀的模式能走得够远的话,这对创新药的生态而言将是一种补充而非破坏。

对于未来创新药的license-in,杜向阳指出,实现跟海外企业同步上市或全球同步上市将是一个趋势,亦有可能出现在国内先上市的先例。今年,再鼎医药的瑞派替尼Ripretinib便成为首个中国与全球同步使用的胃肠道间质靶向药。

本文来源于亿欧,原创文章,作者:林怡龄。转载或合作请点击转载说明,违规转载法律必究。

盘点医保研发创新药BD交易