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大健康 作者:林怡龄 编辑:刘聪 2021-01-29 11:57
[亿欧导读]

FDA拉响辉瑞托法替布的警报时,也警醒了整个JAK抑制剂领域。

医药

题图来自“收费图库”

辉瑞旗下的免疫治疗药物tofacitinib(Xeljanz,托法替布)近些年的销售可谓艰难。而雪上加霜的是,托法替布在近日的一项IV期临床研究也失败了。

美国时间28日,辉瑞公布了托法替布的一项IV期临床研究(A3921133; NCT02092467)的安全性数据。结果显示,托法替布治疗未达到预先设定的非劣效性标准。这意味着,托法替布往后在市场争夺上将面临更大的竞争。

安全性问题持续困扰辉瑞 

据悉,此次研究是FDA要求的上市后研究,旨在评估50岁及以上或至少有一项心血管危险因素类风湿性关节炎患者服用托法替布安全性。研究的主要共同终点为主要不良心血管事件(MACE)和恶性肿瘤(排除非黑色素瘤性皮肤癌)发生率非劣效于TNFi(肿瘤坏死因子抑制剂)。 

数据显示,托法替布组MACE发生率为3.37%,而TNFi组发生率为2.55%,MACE发生风险增加了33%;托法替布组恶性肿瘤发生率为4.19%,而TNFi组为2.89%,恶性肿瘤发生风险增加了48%。基于预先设定的次要终点比较,托法替布两个剂量组(5mg、10mg)在主要终点方面也无显著性差异。

托法替布是全球首个JAK通路抑制剂,为新型的口服酪氨酸激酶抑制剂。2012年,FDA批准托法替布用于治疗中度至重度活动性治疗类风湿性关节炎(RA)患者。随后又相继批准了另外3个适应症:改善病情抗风湿药(DMARD)治疗失败的活动性银屑病关节炎(PsA)成人患者;TNFi治疗失败的中重度活动性溃疡性结肠炎(UC)成人患者;2岁或以上儿童和青少年幼年特发性关节炎(pcJIA)。

但作为辉瑞的重磅药物,托法替布上市后的销售之路并非坦途。

2019年,FDA对辉瑞的托法替布发布了红色警告,理由是有研究数据显示使用10mg高剂量tofacitinib(托法替布)进行治疗与肺部发生的血栓甚至死亡风险增加之间存在潜在联系。随后,FDA要求辉瑞对托法替布进行上市后的安全性研究。

事实上,托法替布的毒副作用在早些时候就已经为业界所关注。当时,其安全问题一直困扰着辉瑞,因为在欧洲的审批中,EMA曾拒绝托法替布的上市申请。直到2017年辉瑞递交的补充结果得到认可后,托法替布才得以在欧盟上市。

值得注意的是,托法替布存在安全问题并非辉瑞一家独有。FDA就曾拒绝了礼来Olumiant的高剂量申请,因为研究数据提示有严重血栓风险。最终,Olumiant只有低剂量的标签获得批准。同时FDA要求其在说明书中提出黑框警告等内容,明确告知服用药物的潜在风险。 

可以说,FDA拉响辉瑞托法替布的警报时,也警醒了整个JAK抑制剂领域。目前,FDA已经在对多款JAK抑制剂进行审查。

JAK抑制剂市场竞争激烈 

不过,作为目前类风湿关节炎领域的热点,JAK抑制剂领域的厮杀依旧在继续。其中,艾伯维的Upadacitinib和新基公司的Fedratinib都相继获得FDA的优先审评资格。而在中国,也有先声药业、正大天晴等6家企业通过了该品种的一致性评价。

去年12月,艾伯维发布了一项2b / 3期研究的结果,结果显示Upadacitinib让26%的溃疡性结肠炎患者在8周内达到缓解,而接受安慰剂的患者仅为5%。Bernstein的分析师Ronny Gal就曾夸赞Upadacitinib“有明显的疗效信号,优于Xeljanz。”

对于辉瑞来说,这些都不是一个好消息。Ronny Gal估计,2020年,辉瑞托法替布的销售额将在24亿美元。而2017年至2019年,该产品的销售额分别为13.45亿美元、17.74亿美元和22.42亿美元,增速已经逐渐放缓。而此次IV期临床研究的失败,再次为其2021年的销售蒙上了阴影。Ronny Gal称,托法替布在2025年将达到28亿美元的峰值,紧接着就是在次年失去专利保护。

为应对越来越激烈的市场竞争,辉瑞如今也在不断生产第二代JAK抑制剂。与此同时,在JAK抑制剂管线中,有关abrocitinib的研究也在快速推进。辉瑞希望FDA能在今年4月份批准该药用于特应性皮炎。如此,它便加入了与赛诺菲的市场竞争。此外,艾伯维也在争夺这一市场,预计下半年也会获得FDA批准。

辉瑞曾乐观预估abrocitinib在特应性皮炎适应症上的销售额将达到30亿美元。但激烈的市场竞争,让不少业内人士对此期望有所怀疑。有分析师预估,该药物的峰值应该是在20亿美元左右。而对于JAK抑制剂绕不开的安全性问题,辉瑞CEO Albert Bourla在近期的JP摩根大会上则表示他们并不担心,“我认为,JAK抑制剂带来的好处显然会超过任何潜在的风险。”

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