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大健康
作者:林怡龄
编辑:刘聪 2021-06-08 15:08
[亿欧导读]

尽管意义重大,但围绕在该药身上的争议并没有就此散去。

老年,痴呆症

题图来自“公开图库”

时隔20年,阿尔茨海默病新药领域迎来了里程碑式的进展。 

美国时间6月7日,FDA宣布加速审批渤健/卫材治疗早期阿尔茨海默病(AD)患者的新药Aduhelm(aducanumab,阿杜卡玛单抗)上市。这也是自2003年以来FDA首个获批用于治疗阿尔茨海默病的疗法。 

受此利好消息影响,渤健的股价也出现了短线飙升并一度触及熔断。截至美国时间7日收盘,其股价涨幅达38.34%,总市值为595.97亿美元。

不过,尽管意义重大,但围绕在该药身上的争议并没有就此散去,其中就包含FDA专家组的严厉反对。而对于此次FDA批准该药上市,一些科学家则将其视为“危险的开端”,担心会降低未来药物审评的标准。FDA药物评估和研究中心(CDER)主任Patrizia Cavazzoni则给出了官方看法,表示除了可以更快为患者提供治疗方法外,还将刺激更多研究和创新。

据外媒报道,目前Aduhelm治疗费用约为56000美元/年,销售峰值约为100亿美元。但在一些分析师看来,由于专家组的反对,这将给该里程碑新药的商业化蒙上一层灰——一些医生可能需要被说服开出此药,一些患者则可能会持怀疑态度或因昂贵的价格犹豫不决。 

后续临床验证能否可行? 

自2007年渤健从Neurimmune获得Aduhelm的研发许可开始,围绕着Aduhelm的疗效争议便一直挥之不去。

尽管FDA的独立咨询委员会和一些专家对该药上市表示反对,因为他们认为没有足够的数据表明该药可以帮助患者,但FDA还是在美国时间7日这一天做出了为其放行的最终决定。 

只不过,放行后,根据加速审批的规定,渤健还必须进行一项新的随机对照临床试验,以验证该药物的临床益处。如果试验未能验证,FDA会启动程序撤回对药物的批准。这并非没有先例,2012年,FDA就因额外的研究没有显示出足够的益处,撤销了对罗氏阿瓦斯汀药物作为乳腺癌治疗药物的批准。 

加速审批是FDA于1992年起开始实施的一种审批程序,旨在临床需求尚未被满足、部分临床试验数据提示候选药物可能带来临床益处的情况下,给予候选药物的有条件批准,申请人后续还需要提交确证性临床试验资料,以证明候选药物具有确实的临床益处。 

但如何确保企业能够完成后续研究,则是当前FDA监管的一项挑战。过去因未能做到这一点,FDA就遭受了不少批评。在此次Aduhelm加速批准中,一些专家也表达了这一怀疑。 

据外媒报道,这些专家认为阿尔茨海默病的临床试验本来就因很难招募到足够的参与者而推行困难,一旦药物上市,能从医生那获取药物的患者自然不愿意冒险到临床试验中接受安慰剂。巴特勒神经病学和记忆与衰老项目主任萨洛维就在接受媒体采访时指出:“当该药在临床试验之外被广泛应用时,这将是具有挑战性的。”

不过,专家们也表示渤健可以与其他国家的参与者一起开展试验,但如果这些国家在临床完成前也批准了该药物,那就还是会面临同样的挑战。目前,Aduhelm尚未在美国以外的地区获得批准,但渤健已经在欧盟、日本、巴西等递交了申请。 

定价高出预期,渤健将如何推行商业化? 

在药品定价研究组织临床与经济评论研究所(ICER)看来,Aduhelm疗效不足是不可否认的事实,它也因此发布报告建议如果该药获得批准,每名患者每年的治疗费用应该为2500美元至8300美元。但这显然是渤健所无法接受的。目前,渤健已经给出了定价,即每名患者每年的治疗费用约为56000美元,比ICER的估价高出数倍。

渤健首席执行官Michel Vounatsos在接受CNBC表示采访时表示,这个定价是公平的,并表示在未来四年内,不会抬高Aduhelm的价格。

据悉,Aduhelm适用于治疗轻度阿尔茨海默症患者。在此前接受亿欧大健康采访时,中华医学会神经病学分会痴呆和认知障碍学组组长陈晓春就曾指出,从临床结果来看,Aduhelm使用很严格,须是在Aβ沉积未对大脑功能造成广泛损害的前提下才能用。 

目前,有数据统计,美国大约有200万人有轻度AD相关的损伤,他们符合使用Aduhelm的标准,Aduhelm需要每月一次的静脉输液,并需要定期扫描成像以检测潜在的脑肿胀。但一些医生和患者的质疑以及昂贵的价格,都成为了其商业化的潜在风险。

不过,不少分析师还是将其视为“重磅炸弹”,伯恩斯坦分析师在他们的报告中表示,Aduhelm 的销售额可能达到100亿美元。投行Cantor Fitzgerald则预测,2028年,该药的销售峰值约为82亿美元。 

而对于渤健来说,它也急需Aduhelm这一强心针能够卖出好价钱。2020年,渤健的全年营收出现了6%的负增长,为134亿美元。与此同时,还输掉了与Mylan关于Tecfidera®的专利官司。Tecfidera®在2019年的销售额就达到了44.33亿美元,占据了其全年销售的近40%。Michel Vounatsos称:“药物的价格是创新的体现,也可以使渤健能够进一步推动其他在研药的研发。目前,公司已经在与Medicare计划以及私人保险公司密切合作。” 

质疑声中上市,FDA陷两难境地 

时至今日,由于阿尔茨海默病是一种多因素的复杂疾病,其确切的发生机制尚不明确,全球尚无药物可完全治愈阿尔茨海默病。有数据显示,阿尔茨海默病药物研发的成功率仅为其他药物的1/8,为0.5%。一些大药企或是早已退出了神经科学领域,或是放弃了自主研发,都道尽了研发阿尔茨海默病新药的心酸。

现下,临床上治疗阿尔茨海默病的药物主要为两类,分别是胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂。但这两类药物基本上为对症治疗,只能改善症状但无法延缓疾病进程。

据相关机构统计,全球在研的AD药物共有121种,其中,Ⅲ期在研药有29种,Ⅱ期有65种,Ⅰ期则有27种。而这些在研管线中,疾病修饰药物,即用于延缓疾病进展的药物是AD药物的研发重点。 

目前,Aduhelm之外,渤健和卫材共同开发的人源性单克隆抗Aβ可溶性聚集体B2401、诺华的抗Aβ抗体CAD106、罗氏的人源性单克隆抗Aβ抗体Gantenerumab和礼来的人源性单克隆抗Aβ抗体Solanezumab都进入了Ⅲ期临床,后两者分别在2018年和2016年宣告过临床失败。 

但不同的是,罗氏重启了临床,而礼来则在攻坚该领域27年,砸下30亿美金后,不再继续Solanezumab的开发。彼时,Solanezumab的失败也为Aβ假说蒙上了阴影。

尽管现有的在研药都主要基于三大假说,分别为Aβ假说、神经递质假说和tau播散假说研发。2019年,中国有条件批准“九期一”上市,该药基于的作用机制则是靶向脑—肠轴,但由于上述种种均未得到验证,争议一直存在。 

FDA在声明中指出,此次Aduhelm获批加速审批,是基于大脑中β淀粉样蛋白斑块淀粉样蛋白斑块减少这一替代终点。据悉,在覆盖3482名患者的3项双盲、随机对照的临床研究中,接受治疗的患者淀粉样蛋白斑块的剂量和时间依赖性显著减少,而对照组中的患者淀粉样蛋白斑块并没有减少。

Aβ假说是当下阿尔茨海默病在研药中最主要的依据之一。该假说认为,β淀粉样蛋白( amyloid-β,Aβ) 的生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素,异常水平的β-淀粉样蛋白在大脑神经元之间形成的斑块具有神经毒性,导致神经元变性。

但怀疑者同样大有人在。一些业内人士认为,减少β淀粉样蛋白与减缓阿尔茨海默病的进展并不是一回事。在过往20多年的临床试验中,许多基于这假说的药物也未能延缓阿尔茨海默病的进展。而这一过往,也让Aduhelm的数据长期以来令人难以信服。

此外,Aduhelm饱受争议的症结还在于两项Ⅲ期临床试验的数据互相矛盾——一项表明该药物略微减缓了认知能力下降,而另一项试验则显示没有任何益处。据悉,这两项试验都在2019年提前终止。

随后,渤健经过对更大数据集进行分析,发现接受高剂量aducanumab治疗的AD患者在第78周的认知能力评分(CDR-SB)达到了主要终点,而在其他几项次要终点指标上,高剂量aducanumab治疗组较安慰剂也显示出了持续降低的效应。于是,同一年,渤健拿着最新的分析结果,再次与FDA沟通,并宣布提交BLA。

渤健利用事后分析对数据的解释,在FDA咨询委员会成员盖尔博·亚历山大看来,“就像神枪手射向靶标,然后在他喜欢的弹孔周围画一个靶心。”FDA独立咨询委员会的专家表示,没有显著的证据证明该药的疗效显著,他们认为,即便它可以减缓某些患者的认知功能下降,但数据表明的益处可能是微乎其微的,不会超过该药物在试验中出现的大脑水肿和ARIA相关的微出血(ARIA-H)等风险。这也是他们在去年的一项会议上,几乎对该药上市投出反对票的原因。 

4月初,美国FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会的三名成员——Caleb Alexander、Scott Emerson和Aaron Kesselheim也在一篇文章继续阐述了FDA为什么应该拒绝Aduhelm上市的原因,需要关注渤健两项关键试验之间相互矛盾结果以及研究中出现的潜在安全性隐患。并表示监管机构可能因与该公司合作过于密切而有损客观判断。 

一些科学家则担心,Aduhelm的批准可能会降低未来对药物的标准,允许它们在该领域的专家确认其获益风险前就进入市场。

不过,对于患者而言,在无药可治的情况下,很多人都甘愿冒险。外媒在报道中提及了患者权益团体曾大力游说FDA批准该药,因为现有的治疗方案很少。尽管在研的新药中还有一些药物看起来更有希望,但它们距离批准还有三四年时间。 

而在FDA内部,支持批准的声音同样存在。显然,FDA处境艰难。它在声明中指出,在数据不明确的情况下,FDA已经仔细审评了临床试验的结果,并征求了相关药物咨询委员会的意见。“我们听取了患者群体的观点,我们审评了所有相关数据,最终决定使用加速批准途径。”

“尽管Aduhelm的数据在其临床获益方面很复杂,但FDA已经确定,有大量证据表明 Aduhelm减少了大脑中的β淀粉样蛋白,并且这些斑块的减少很可能对患者有重要益处。”Cavazzoni说道。 

当FDA在争议声迈出了同样备受质疑的一步,Cavazzoni也在声明如此写道:“正如我们从与癌症斗争中所学习到的一样,通过加速审批途径,可以更快地为患者带来治疗方法,同时也鼓舞更多的研究和创新。”

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