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大健康
作者:林怡龄
编辑:刘聪 2021-06-30 20:00
[亿欧导读]

商业化是当下所有CAR-T产品都必须面对的难题。

细胞,细胞治疗

题图来自“公开图库”

120万元!

近日,一张业内流传的复星凯特阿基仑赛注射液的药品销售订单,终结了此前大家对中国首款CAR-T价格的猜测。6月29日,据《经济观察网》报道,复星凯特就定价回应称,CAR-T产品定价将根据价值、疗效、成本等各项因素综合考量制定,目前定价方案尚未最终确定,正在进行多方沟通,希望可以惠及更多中国患者。

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6月23日,随着阿基仑赛注射液的上市注册审批状态更新为“药品批准证明文件待领取”,中国近些年持续火热的细胞治疗领域终于迎来了一个重磅里程碑。但作为第一个“上岸”的CAR-T选手,等待着阿基仑赛注射液所有者复星凯特的前路并非坦途。 

其中,如何确定合适的价格就是第一道关,而这也是所有CAR-T产品的共同难题。对于CAR-T企业而言,每逢被问到“产品定价”或“商业化问题”时都可谓灵魂一击,也是最让他们犯愁的一件事。 

事实上,CAR-T的天价来源其成本和治疗。由于具有高度个性化性质,加上管理潜在不良事件, CAR-T细胞疗法的制造及治疗方案相对昂贵。根据弗若斯特沙利文的资料,在美国,就目前获批准的CAR-T细胞疗法而言,平均治疗成本总额约为150万美元,而CAR-T细胞疗法的直接成本约为每名患者每次治疗40万美元。 

而在后面,产品落地亦是关键问题,包括产品制备、生产、运输到最后的临床应用和干预,前路都仍布满荆棘。据媒体报道,事实上,在复星凯特提交产品上市之前,药审部门就已在讨论CAR-T细胞规范生产和质量控制标准问题。 

尽管困难重重,但得益于其疗效(缓解率可高达90%以上)和无耐药性,自2012年CAR-T 研发萌芽开始时,行业里对CAR-T的热情在这近十年时间里就未曾冷却过。与此同时,相比传统药物的研发时间,CAR-T的临床时间短,往往Ⅱ期就可以申报上市,以及只需很小的样本量就可以明显判断效果,也成为了其吸引无数制药人投身其中的魅力。 

科济药业招股书显示,按销售价值计,全球CAR-T市场规模已从2017年的0.1亿美元增长到2019年的7亿美元,预计全球CAR-T细胞疗法市场的销售价值达至2024年的66亿美元,2019年至2024年的复合年增长率为55.0%。 

如今,美国FDA已经批准了5款CAR-T产品。而有研究显示,截至2020年6月30日,中美两国注册的CAR-T临床实验项目已为两三百项,位居全球前二。而在这些临床中,最热门的靶点当属CD19,也是此次获批的阿基仑赛注射液所针对的靶点。 

《经济观察网》援引财经杂志的报道称,基于细胞治疗的特殊性,药监局的态度一直都很谨慎。针对现在CAR-T最热门的CD19靶点,考虑到市场竞争,三家左右的产品获批是相对合适的状态。这对于中国现有的超过20多家布局CAR-T疗法的企业而言,无疑意味着竞争将更加激烈,如何去差异化竞争,抢占一片生存之地是这些企业不得不面对的问题。 

此外,面对高居不下的价格,有投资人表示诺华和吉利德的产品销售并没有很理想,而后续三个产品上市时间还比较短,尚未能判断。中国药科大学研究生院常务副院长丁锦希也在某活动上曾提到,如果中国的CAR-T能定价五六十万元,通过医保谈判降到三四十万元,那还是有机会的。那么对于这些企业来说,该从何着手去降价呢? 

十年黄金时代,CAR-T市场硝烟四起

2012年,年仅6岁的Emily Whitehead成为全球第一个接受实验性细胞疗法的儿童,彼时,她身患急性淋巴细胞白血病,已无药可治。在接受细胞疗法治疗后,Emily“奇迹般”健康生活至今。而她所接受的细胞疗法,便是日后成为全球第一款CAR-T产品的Kymriah。

一时间,消息鼓舞了整个CAR-T行业。2013年,CAR-T更是荣登《科学》杂志全球十大科技创新之首。 

CAR-T全称为嵌合抗原受体T细胞疗法,顾名思义,其就是通过基因工程,将从人体内取出的T细胞先激活,后装上一个名为CAR的GPS定位系统,随后进行体外扩增,将单兵直接变成拥有几亿个士兵的军队,这也是一个患者普遍需要的“战斗力量”。 

最后将这支细胞军队输送回人体内,由它们随时准备精准地攻击癌细胞,并将这些癌细胞杀死。但有时候,当这支军队反应过激时,也会带来严重的不良反应,其中,细胞因子释放综合征最为常见。

因此,在整个生产制备过程中,如何激活T细胞、安装CAR和减少不良反应便成了各家企业打造技术壁垒的关键。有报告显示,即便在当下较为成熟的血液瘤领域,CAR-T的制备仍存在着不低的技术制备失败率。对于大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等多种血液肿瘤,其制备的失败率在10%左右。 

而在2017年诺华靶向CD19的CAR-T产品Kymriah上市后,各家企业的产品也开始围绕着如何减轻不良反应、增强有效性、保证安全性等进行一系列的迭代。 

从第二代加入自杀开关,控制肿瘤微环境中T细胞浓度,防止CAR-T持续作用下产生细胞因子释放综合征到第三代的加强特异性,提高对肿瘤的识别度,再到第四代研制通用型CAR-T以批量生产,在这近十年的时间里,伴随着CAR-T产品质量不断提升,行业格局也在这段时间迎来了新变化。 

2014年到2015年,辉瑞、强生、阿斯利康、新基等制药巨头纷纷通过与CAR-T企业达成合作协议进场,而在2017年,诺华的Kymriah和吉利德的Yescarta双双获批,则让整个行业迎来了高光时刻。 

被注入强心剂后的美国CAR-T市场,研发热情持续至今。有研究显示,截至2020年6月底,美国注册的CAR-T临床试验项目就达到256项,绝多数处于临床Ⅰ期和Ⅱ期。而在这些研究中,CD19无疑是最热门的靶点,紧随其后便是BCMA。

目前,美国获批的五款 CAR-T产品Kymriah、Yescarta、Tecartus、Breyanzi以及Abecma中,前四者都是以 CD19为靶点,最后一款则针对BCMA靶点。 

而当美国CAR-T研究项目快速增长的势头势不可挡之时,远在大洋彼岸的中国,也开始追赶甚至在近些年完成了赶超。 

高手过招,CAR-T企业选择差异化竞争

2014至2017年的三年间,海外CAR-T的研发热度传到了中国,加之政策和研究者发起的临床试验(IIT)的支持,中国的CAR-T开始冒头。

科济药业临床开发副总裁汪巍在接受媒体采访时表示,从2017年12月开始,中国的药监局才出台政策要求细胞治疗产品应按照新药的方式进行申报。而在此之前,中国开展细胞治疗研究,几乎都是IIT研究。

“现在,注册研究和IIT研究并存,为行业带来了一个极好的机遇,尽管IIT研究可能会泥沙俱下,但它的益处在于进行注册申报之前,允许研究人员开展一些探索性的试验,能更早获知产品信息,以便更好地决定产品的研发方向。”她说道。 

与此同时,海外CAR-T巨头也在这段时间纷纷携手中国本土企业,寻求在中国进行产品落地。日后登陆美股港股的传奇生物、科济药业、药明巨诺、亘喜生物,包括此次中国第一个“上岸”的复星凯特,便都诞生于这段时间。

在这些企业布局中,与美国一致,CD19和BCMA皆是最热门的两大靶点。据西南证券统计,截至2017年,在中国注册的121个CAR-T临床试验中,就有57个是以CD19为靶点。 

此次复星凯特的阿基仑赛注射液获批后,药明巨诺同样靶向CD19的瑞基仑赛注射液的上市申请已获CDE受理,有望成为国内第2款上市的CAR-T疗法,主要针对复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。 

不过,近日有媒体报道,药监局的态度很谨慎,在最热门的CD19靶点中,三家左右的产品获批对于市场竞争来说是相对合适的状态,这无疑给后来者带来了更高的要求——在疗效和安全性上下功夫的同时,还需快速推进临床抢先挤进前三。

而在BCMA靶点方面,传奇生物以BCMA为靶点的CAR-T疗法西达基奥仑赛(cilta-cel)走在了最前头,并获得了强生首付款 3.5 亿美元共同研发及开拓全球市场。

而通过这次合作,强生也宣布正式进军CAR-T领域。截至今年4月份,强生旗下公司杨森已完成向FDA滚动递交CAR-T疗法西达基奥仑赛(cilta-cel)的生物制剂许可申请(BLA),用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(MM)成人患者。 

在其身后,驯鹿医疗的CT103A和科济药业的CT053则都处于I/II期,皆针对R/R多發性骨髓瘤。其中,根据已有的研究,CT103A产品展示出了强有力和快速的疗效,并有突出的持久性。而科济药业的CT053则选择了打出安全性这一枚差异化的棋子。南京师范大学生命科学学院教授郭志刚曾在接受媒体采访时指出,CAR-T在研发阶段最主要考虑的是安全性。 

据科济药业招股书,其CAR-T候选产品循证新型肿瘤相关抗原,并经过精心设计和优化,以减少现有CAR-T疗法常见的副作用。招股书显示,在中国或北美接受CT035治疗的58名患者中,概无患者发生3级或以上的细胞因子释放综合征(CRS),亦无与治疗相关的患者死亡。而百时美施贵宝Abecma的Ⅱ期临床研究中发生3级及以上CRS的患者有5位;传奇生物的西达基奥仑赛最新及更新结果中,则有10%(n=10)的患者被观察到了3级或更高的神经毒性。 

此外,现有的CAR-T产品普遍用于末线治疗,但到了这一时期,很多患者往往会因身体状况极差而很难去做给药前的化疗清淋预处理。这让不少企业也开始探索将末线治疗推向早线,希望能在早期一针治愈患者,同时减轻治疗负担。汪薇表示:“这很考验临床开发者的智慧。”

在她看来,必须在对产品的疗效和安全性有了基本认识之后,才能决定是否适合往前去推,需要做好获益风险评估,观察患者的耐受性。除此之外,企业还可能会被要求做一个对照性研究,但如若想好主要疗效终点、对照组怎么选,往前推不会是大问题。据悉,科济药业的CT053就计划在明年开展全球多中心的早线治疗临床试验。

目前,除了靶点竞争激烈之外,所有获批的CAR-T产品皆针对血液瘤,竞争同样不小。此时,不少企业也开始动了研发针对“实体瘤”CAR-T的念头,试图开拓出一片新的天地。

相对于血液瘤,实体瘤有着更为广阔的市场。有数据显示,一旦 CAR-T 治疗实体瘤在技术上有所突破,即有望斩获千亿美元的实体瘤市场。目前,诺华和吉利德都正在研究实体瘤 CAR-T。而在中国,药明巨诺和科济药业也在这一领域攻坚。

在科济药业CEO李宗海看来,CAR-T治疗血液瘤好比攻击散兵,可以逐个击破;但实体瘤则更像是黑社会抱团,CAR-T细胞在肿瘤块中因免疫力受到抑制的肿瘤微环境而产生的渗透性及持久性有限,想突破并不容易。有业内人士亦表示,由于实体瘤的靶点在正常健康细胞中也会存在,容易造成“脱靶效应”,这导致了CAR-T治疗实体瘤至今受限。

而突破,则从靶点开始。2015年,李宗海在全球率先发现并报道了CLDN18.2和GPC3作为肿瘤相关抗原。从这一年起,科济药业便开始研发针对实体瘤的CAR-T产品,并将实体瘤作为其下一批研发管线布局的重点。

而围绕CAR-T对实体瘤效用有限的难题,科济药业则开发了新一代CycloCAR和Combo-CAR技术。据悉,科济药业的CT041是目前全球唯一靶向CLDN18.2的CAR-T候选产品,正处于IND许可的临床试验研究阶段,用于治疗CLDN18.2阳性实体瘤 (如胃癌及胰腺癌)。该产品融合了科济药业设计的升级版CAR构建体等,可以在没有肿瘤相关靶点的情况下,降低CAR-T的自动激活。

此外,在GPC3靶点上,全球共有2款CAR-T候选产品正在IND临床开发中,分别为科济药业的CT011和武田的TAK-102。目前,CT011已取得国家药监局的IND审批许可,成为中国首个针对实体瘤的CAR-T细胞疗法的IND审批许可。

治疗费用高昂,如何降价?

而在当下中国各家企业正埋头研发之时,走在前头复星凯特成为了中国首个“吃螃蟹”的企业,而以其为首,商业化便成为了当下所有CAR-T产品必须面对的难题。

对于目前的CAR-T企业来说,除了在毒性管理、治疗实体瘤疗效等方面进行攻克之外,为了降低价格,不少企业也在降低成本上也使出了浑身解数。

一个办法是在供应链上。永泰生物副总裁黄清竹在某次活动上曾指出,对于细胞治疗的企业来说,很多生产制备的关键原材料都来源于进口,如果能把用量提上去,那么企业也就可以跟供应商来谈判,达到合作共赢,把成本降下来。还有就是通过自动化智能化的生产来减少成本。

另一个办法,则是通过科学技术创新来实现,即研发同种异体通用CAR-T。通用CAR-T的特别之处就在于不需要为患者量身定做,而是从健康的捐赠者那里收集T细胞或干细胞来源的T细胞。其可能提供简化工程细胞制造,甚至是创建“现货”产品,促进更快速和更便宜的治疗。

从全球来看,目前临床进展最快的通用CAR-T产品来自于法国Cellectis公司,其开发了基于TALEN基因编辑技术开发的同种异体CAR-T技术平台。而基于该平台,Cellectis正在开发四种通用CAR-T疗法。

而在这场同种异体通用CAR-T的赛场里,玩家多数还是海外的公司。近些年,中国也出现了不少CAR-T企业开始涉及,如亘喜生物、科济药业、邦耀生物、北恒生物、隆耀生物、克睿基因等,有的是专注于此,有的则是自体异体两不误。

在国内,成立于2017年的亘喜生物在同种异体通用CAR-T上走在了前头。其斩获了国内首个同种异体CAR-T的临床批件——去年4月份,亘喜生物GC007g供者来源的靶向CD19 CAR-T产品的临床试验申请(IND)获得NMPA批准,用来治疗经异基因移植后复发的B淋巴细胞白血病(B-ALL)。

今年1月份,亘喜生物在美股上市,市值为8.93亿美元。而近期在港股上市的科济药业,也基于自身的同种异体通用CAR-T技术——THANK-uCAR布局了两个研发管线,目前均处于临床前阶段。

不过,同种异体CAR-T要做到物美价廉,还有很长的路要走。礼来亚洲基金管理合伙人陈飞在接受媒体采访时就曾表示,通用型CAR-T没有那么容易做,其针对同样一个靶点,效果往往不如自体的CAR-T,这是目前临床上所能看到的结果。

而考虑完成本之后,产品定价则还涉及对市场的预判。

事实上,在阿基仑赛注射液获批前,围绕着如何定价该产品的问题,复星凯特在过去4年间进行过3次市场调研,也曾做了真实世界研究了解患者的经济负担和临床疗效。在今年4月份的某场圆桌会议上,复星凯特首席运营官齐渊源就曾公布这一调研的结论。他表示,在这些年间,患者支付能力并没有特别大的改变,但医生包括医院对产品的认可则是逐步提升。 

在他看来,由于CAR-T是CtoB的定制化产品,产能便是这个产品最大的瓶颈。“这就好比航空公司卖航班,多大的产能,决定了我们能治疗多少患者,再考虑患者支付能力,供应链、制备和生产成本问题,这些都决定了产品定价。”他说道。

复星医药方面的资料显示,目前复星凯特近10000平方米的CAR-T产业化生产基地已在张江创新药产业基地建成并正式启用。而据黄清竹介绍,永泰生物在北京的生产基地,将有望为每年为1万名患者提供治疗。而为了满足不断增加的患者需求,永泰生物也计划在华东地区提前建设产能。

不过,受制于CAR-T是活细胞药物,其储存和运输速度都有着更高的要求。业内人士认为,未来CAR-T的商业模式很可能是一中心覆盖多区域。

尽管商业准入路径上与以往药品是一致的,但由于CAR-T与传统药品形态和可成批量生产不同,且渠道资源集中在头部几家大医院,注定了其商业模式也将会不同于传统药企。

科学期刊《Drug Discovery Today》就曾在文章《 Commercialisation of CAR T-cell therapies: business model spectrum.》中指出了CAR-T的五种商业模式。而参照走在前头的美国,目前,其形成了星状模式的商业模式。在这个模式里,将由一个生产中心提供治疗细胞的供应服务,接受 CAR-T 细胞供应的癌症中心呈则星状分布在全国范围内。

西南证券曾指出,截至2018年,吉利德便是以单一生产中心的形式向全国18家癌症治疗中心提供CAR-T细胞供应服务。癌症中心收集患者的自体T细胞,生产厂商提供所有CAR-T细胞,然后冷链运送到癌症中心为病人输注。

进医保,可能吗?

靴子落地。目前,中国首款CAR-T的价格几乎确凿。产品获批上市后的几天里,一张流传出来的药品售价单透露了阿基仑赛注射液的价格——120万元。对于这一价格,复星凯特则回应称目前定价方案尚未最终确定,正在进行多方沟通。

业内普遍认为,CAR-T在中国的定价也会经历像PD-1一样的“价格战”。回顾2018年,进口PD-1在进入中国时也是年治疗费用高达三四十万元。如今随着四款国产PD-1上市以及全进入医保,PD-1的年治疗费已经降至患者自付部分几乎不超2万元。而在此情形下,未参与医保谈判的进口PD-1也开始费尽心思“改价”,以适应中国市场。因此,当后续的CAR-T产品陆续获批,基于市场竞争,CAR-T降价同样有可能。

事实上,CAR-T的天价并非只是中国现象。除了外界市场环境影响价格之外,在海外,美欧等国家则已经试图在支付端采取各种方式降低药价。据丁锦希介绍,CAR-T的收费方式主要有两种,一是按照治疗项目来收费,另外则是治疗和产品分开,各自收费。目前,美国的收费方式便是前者。

2017年获批后,Kymriah和Yescarta在美国的定价都高达47.5万和37.3万美元。2019年,美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)选择了批准CAR-T细胞治疗纳入医保。

同年8月,CMS宣布不仅支付CAR-T细胞疗法的费用,还支付所有相关服务费用,包括药物管理、细胞的收集和处理、细胞的回输,以及门诊或者住院治疗费用。随后,英国、苏格兰、加拿大和日本,也相继将Kymriah和/或Yescarta纳入医保支付范围。在中国药科大学研究生院常务副院长丁锦希看来,中国按照治疗项目去收费已经有了先兆。

而对于企业而言,产品能否纳入医保也是决定了其能否迅速铺开中国的CAR-T市场。尽管赶在了窗口期,但复星凯特120万元的定价如果按照丁锦希的标准来看,已经算是无法踏进医保谈判的大门,但也并非没有机会。“如果定价到100万甚至超过,那么基本无缘,医保局会让你过两年再来。但如果在申报前降到五六十万元,努力一下可能还可以。”

他认为,CAR-T企业应该从三个差异性去谈,一是CAR-T是一次性产品,使用频次可控;二是跟现有的治疗方案相比没有排异和耐药,尽管可能会出现细胞因子风暴,但后续控制费用相对较少;三则是CAR-T产品目前都是针对末线治疗,患者基数并不大。

“在跟医保局交涉时,可以换一个思路,不谈研发生产成本,而是着重在疗效和与现有治疗方式的比较,突出治疗上的优势。”丁锦希说道。复星凯特首席运营官齐渊源则曾表示过,在产品上市后,会把真实世界证据放在第一位,从而去获得药物经济学的一些相关情况,同时,也会尝试跟医保局沟通。除此之外,也会探索其他创新支付的方式。

本文来源于亿欧,原创文章,作者:林怡龄。
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