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大健康
作者:林怡龄
编辑:刘聪 2021-08-06 10:54
[亿欧导读]

“百济神州的下一步有一个更大的雄心,就是把我们的药做成一个超过K药的大药,而这就要求我们在全球的临床试验必须全面开展。”吴晓滨曾如此说道。

出海

题图来自“公开图库”

7月31日,百济神州在其主办的“第五届百济神州血液肿瘤高峰论坛”上举行了新一代环氧酮类蛋白酶体抑制剂凯洛斯的获批庆典。随着凯洛斯与地塞米松联合适用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者获得药监局附条件批准,百济神州也拥有了8款商业化阶段药物。

据悉,凯洛斯是来自百济神州合作方安进的授权许可产品。而近些年,在授权引进和自主研发的双轨驱动下,百济神州亦试图将其自研产品推向海外市场上市。

事实上,随着集采与医保控费的推行,以及基于现有的支付能力,出海寻找增量,推动新药全球上市已成为大多追求FIC的创新药企的新选择。

但一切并非想象那么简单。这些药企要跨越的第一关,便是全球多中心临床试验。CDE的数据显示,截至7月19日,中国登记的国际多中心试验已达到1126项,约占全部临床试验数量的8.31%。有媒体曾如此评价:“对临床试验并不在行的中国企业来说,(全球多中心临床试验的)挑战不亚于一个新药的早期临床研发。”

早在2016年,百济神州就开启了海外扩张之路。百济神州高级副总裁、全球研发负责人汪来曾坦言前期经历了诸多成长的阵痛。

但五年下来,从与CRO合作到自建团队负责海外临床开发,百济神州目前为止已经在全球建立了非常庞大的从临床研发到商业化的团队架构,并已在超过35个国家和地区执行超过60项正在进行的临床试验。与此同时,它也成为了首个将抗癌新药BTK小分子抑制剂百悦泽®(泽布替尼)推出国门,在美上市的创新药企。

百济神州总裁吴晓滨指出,未来,创新药的发展趋势主要有两方面,一是先在小适应症有条件批准,迅速进入市场,随后再投钱拓展至大适应症;二是走向世界,做全球多中心临床试验。

海外扩张:从CRO合作到自建团队

PD-1百泽安®(替雷利珠单抗)的发展之路,便是对上述所说的绝佳诠释。

2019年和2020年,百泽安®先后获批小适应症经典型霍奇金淋巴瘤和尿路上皮癌,并均进入医保,实现迅速放量。2021年,百泽安®的适应症拓展到了中国高发的非小细胞肺癌和肝癌。

“百济神州的下一步有一个更大的雄心,就是把我们的药做成一个超过K药的大药,而这就要求我们在全球的临床试验必须全面开展。”吴晓滨曾如此说道。

但对于刚开启出海的中国药企来说,完成一项国际多中心试验,堪称一次全方位的挑战。

汪来表示,一是前期国内很多做me-too是没有办法出去的。7月2日CDE的发文就表明,如果是me-too的话,必须证明是best-in-class,但多数时候,这是很困难的一件事。以百济神州的泽布替尼为例,其就通过头对头试验证明了比伊布替尼有着更好的优效性。但在这个过程中,光是买对照药物伊布替尼就花了约一亿美金,并非多数创新药企所能承受。

二是文化和理念。“有没有一个国际化的理念,怎么让中国药企走向世界,这不是一件容易的事,需要花很多功夫琢磨和搭建。”

2016年,成立已有六年的百济神州开启了海外扩张之路,彼时,中国刚刚经历药改,创新药市场还在萌芽发展阶段。作为打头阵的企业,百济神州出海之路可谓艰辛。汪来坦言:“那会挺不容易的,前期人员变动等也是很多,但这些过程必须要经历,都是成长的阵痛。”

汪来指出,到海外做Ⅰ期临床并不难,跟一个靠谱的CRO合作就可以,最难的是做注册性Ⅲ期临床试验。“Ⅲ期完全不一样,我们经常要开100到200个中心,并进行管理,与此同时,还要和那么多不同国家的药监部门沟通,一个文件要翻译成很多种语言等等,哪怕发药、送药的事情都是完全不一样的操作方式。”他感慨道。

事实上,百济神州起初的临床试验也是与昆泰、精鼎以及科文斯等CRO公司合作。而随着海外临床试验数量日益增加并形成规模以及源源不断的融资,百济神州从2014年起开始逐渐去“CRO化”。汪来透露,过去一年,百济神州已经逐渐将临床试验的执行收回了自己手中,在美国、澳大利亚和欧洲等地区建立了约600人的临床开发团队。

美国东部时间8月3日,百济神州还宣布计划在美国新泽西州霍普韦尔的普林斯顿西部创新园区建造一个新的生产和研发中心,用于建设商业化生物制剂生产、临床研发中心以及百济神州药物警戒创新基地。

“为什么外界常说百济烧钱烧得厉害,原因就是研发当中很大一笔费用花在了临床上。”汪来说,“而且看一个药企是不是真的走出国门,就看它有没有做全球三期。”

事实上,相较于全球Ⅰ、Ⅱ期临床,全球注册性Ⅲ期临床试验才是最烧钱的地方。汪来表示,当有足够多的海外临床试验数量时,自建内部团队会是一个更为“划算”的事情。“优势在哪?一是试验质量;二是速度;三是费用会下降。”

据他透露,相较于跨国药企,百济神州全球大Ⅲ期临床入组的病人60%至70%来自亚太区,而欧美的跨国药企,其60%至70%的入组病人来自欧美。如此一来,百济神州推进临床的优势就在于患者数量多,入组快,并且成本也会更低。

招股书显示,截至目前,百济神州已在超过35个国家和地区执行超过60项正在进行的临床试验,其中包括超过25项III期或潜在注册可用的临床试验,总入组患者及健康受试者超过12000人,其中海外入组超过5700人。

其中,PD-1替雷利珠单抗单药治疗及联合用药的临床试验在全球范围内就超过了35项,包括17项注册性临床试验,共入组超过7700名患者,包括海外入组患者超过2500名,覆盖肝细胞癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌、胃癌等多个癌种。

而中国第一个在美上市的原研药——BTK小分子抑制剂泽®,则通过与伊布替尼进行“头对头”试验突围海外市场,目前已在美国、中国等国家或地区获批多项适应症,并先后在全球针对8项适应症开展了近30项临床试验。

研发布局:从追随到FIC

前不久,CDE发布的一则新政——“关于公开征求《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》意见,引发行业关于创新药到底做me-too还是first-in-class(FIC)的热议,汪来在此次采访中也透露,百济神州也是根据中国制药环境在调整自己的战略。

“百济神州从2017年开始,慢慢向first-in-class过渡。在那之前,我们基本上做的都是已经在临床上有数据的靶点,或者已经进了临床的靶点。但是从2017年开始,我们就争取做first-in-class。”汪来说道。

据他介绍,PD-1、BTK和PARP三个靶点是百济神州在2012年和2011年确立的。彼时,百济神州仍是瞄准临床上已验证的靶点快速跟随。

他表示:“如果回看十年前,那个时候中国新药极度匮乏,哪怕是做me-too,都会有机会,但现在时代已经不同。”事实上,2015年之后,中国成长起了一波创新药企业。当中国创新药大环境改善,一些头部企业也开始向未验证的创新靶点布局。

2017年,随着研发HPK1激酶抑制剂立项,百济神州打响了FIC的第一枪,开始从专注一些已知靶点,执行fast-follow和best-in-class策略过渡至研发FIC。但彼时,以FIC打头的创新大旗还没有被扛起,业内不少人士依旧认为,做me-too才是王道。汪来坦言,那时在大会上聊中国要做FIC,还会被一些业内人士所“不屑”。

然而,短短几年间,随着新药研发扎堆愈发严重以及医改等大环境的影响,FIC已经“翻身”成为了众人热捧的对象。过去两年,无论是全球还是中国,诸多创新药企业或是通过授权引进或是自主研发,都会在管线布局上瞄准了FIC。

而在汪来看来,相较于海外,中国的创新药企在这波FIC竞争中则有着自己的优势。他指出,跨国药企的销售网络强大,买产品的能力较强,但在自有管线推进上却存在问题。汪来认为原因很可能就在于临床:“临床项目是否开展,往往需要你在没有太多数据的时候就做出决定。但这些大公司认为比较重要的项目通常都多达二三十个,在这个需要争夺资源时候,反复讨论也不一定会得出结果。”

对于中国的创新药企来说,高效决策推进产品管线便是一个制胜关键。此外,中国人的勤奋也是汪来认为的一个优势。

而当头部企业纷纷建立庞大管线,布局FIC,他也表示如果初创企业要想在竞争中脱颖而出,就必须脚踏实地地思考几个问题:一是如何满足未被满足的临床需求;二是思考怎么做创新性、差异化,这是最关键的。

发展十年有余,百济神州目前的研发布局已从肿瘤治疗到自身免疫疾病治疗,从小分子药物设计到PROTAC蛋白水嵌合分子设计,从单抗到双抗和抗体偶联药物进行不断拓展。而围绕这些方向,其搭建起了 47款商业化产品及临床阶段候选药物的管线组合,包含8款商业化阶段药物、4款已申报候选药物和35款临床阶段候选药物。

随着百济神州管线全面铺开,团队越来越大,汪来也一直在思考效率和成果的平衡。他表示,想到的应对策略还是在研发中做到高效决策,并在资本市场加持下,快速推进产品管线。

今年年初,百济神州2017年立项的在研FIC新药HPK1激酶抑制剂BGB-15025启动了Ⅰ期临床试验。该试验旨在评估BGB-15025作为单药或联合PD-1百泽安®在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药物代谢动力学状况和初步抗肿瘤活性,将在全球多个国家进行。

汪来坦言,FIC的定义实质上是要看针对新靶点的药物谁先上市,但怎么把它从靶点到做成药,这很难。“做FIC是需要时间的。”

而HPK1激酶抑制剂的进展仅仅是第一步。汪来透露,到今年年底,百济神州临床前研发团队将达到800人。基于此,百济神州也会开展60个临床前项目,其中一半左右有成为FIC的潜力。未来,百济神州的研发管线将更多地向FIC倾斜,甚至可能达到50%之多。

本文来源于亿欧,原创文章,作者:林怡龄。
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