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创新药企遭遇寒冬,中药企业再跨界,会是一步好棋吗?

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作者:林怡龄
编辑:刘聪 2022-06-21 11:54
错过一个比较好的时机了。

2022年行至年中,中国biotech似乎正在走进至暗时刻。而过去十年间,中国创新药从初生到发展,从一片混沌到蒸蒸日上,向来都是团宠,就连在中国具有几千年历史的中药,都为之侧目。

2015年前后,第一波中药企业诸如昆药、桂林三金、步长制药、以岭药业开始跨界布局化药、生物药创新药(下文简称创新药);更早之前,天士力医药在世纪之交就已入局;而在2021年,又有数家中药企业如珍宝岛斥资17亿元布局ADC新药研发,振东制药58亿元出售“中国钙王”,发力创新药。

只是时间流逝,双方的角色在转变,境遇早已不尽相同。如果说2015年前后入局是因为举国上下都看好创新药,那么2021年后,一中一西两者境遇几乎交换,中药企业是否会愿意跨界,会否如当年一样天时地利人和,走下一步不错的好棋,便成了有待商榷的问题。

眼下,这些跨界的中药企业,已经形成“进(化药、生物药)可攻退(中药)可守”的局势。“很多中药企业(的发展)都是靠一两个独家品种。市场独占期长,是中药相较于化药、生物药的优势。”中药复方制剂现代化浙江省工程研究中心主任石森林如此说道。这也是它们当初有财力跨界布局创新药的一大原因。

只是,更稳固的后方还得是中药创新药。2020年起,政策支持和疫情催化下,中药行业再度回温。中药创新药也成为了众多中药企业追捧的对象。

石森林认为,“如果中药创新药临床效果非常理想,那肯定会比化药等更有(市场)前景。”无疑,潜台词便是临床疗效为首位。但不可否认的,暂且不说中药创新的诸多难题,中药本身也一直饱受质疑,这些都犹如乌云笼罩着整个行业。

直到现在,尽管政策支持中药发展多年,但它依旧未能与化药、生物药形成三分天下的局面。目前,不少中药企业仍在坚持中西两条腿走路的战略选择,在创新药下行,中药创新正寻求突破的情境下,它们或许还任重道远。

打破中西界限,入局创新药为哪般?

2022年之前,中药企业跨界布局创新药,大抵可分为两波,而背后皆与两者的不同际遇有关。

第一波发生在2010年至2018年。彼时,美国08年次贷危机后,一批海归科学家回国潮已蓄势完毕。众多科学家带着海外的经验和技术,陆续回到中国这片有待开荒的创新药土地上开天辟地。日后业内赫赫有名的百济神州、信达生物、复宏汉霖皆诞生于那段时间。那时,“重大新药创新”科技专项才刚开始启动。

可观的市场前景和利润空间,吸引的不止是做创新药的人才和资本,一批中药企业也闻风而至,蠢蠢欲动。它们手握钞票,开始寻找合适的平台和撬点。不过,2010年的生物医药仍是一片混沌未开,创新药企大多是以CXO代工这种模式,配合海外生物药企开展一些相关工作。

那一年,现任桂林三金药业股份有限公司董事长邹洵尚在集团里负责管理投资,接触了不少团队。“(有很多药企都在做)比方胰岛素、小分子药物等。”他认为,医药行业还是要有一定技术门槛,“大家都看好10年后生物医药的大发展,但我们也担心,如果技术门槛太低,一旦有大量资金进入的话,对市场冲击也会很大。”

不停地筛选项目,是邹洵那几年的主要工作。当时,依靠桂林西瓜霜、西瓜霜润喉片、三金片三大王牌产品,桂林三金已经在咽喉、口腔用药和泌尿系统用药市场上站稳脚跟。而在以医药制造为核心,适当发展医药制造相关产业的战略下,以中成药为主的桂林三金,也开始筹谋布局生物医药。

事实上,在生物药之前,桂林三金早已涉猎化药领域,主攻精神类用药。而直至接触到彼时还在做CRO的宝船生物,桂林三金的生物药版图才开始补齐。

2013年,桂林三金溢价30倍收购了宝船生物。之所以敢如此大手笔,源于前一年,宝船生物自主研发的依那西普生物类似药的开发、生产及商业化权益授权给了默克雪兰诺(德国默克)。换言之,宝船生物的技术得到了认可,这在当时并不多见。

三年后,随着新药发展加速CXO市场,以及药品上市许可持有人制度出台,桂林三金紧接着成立白帆生物,在上海临港建立了符合中美欧GMP标准的抗体生产基地,定位CDMO。目前,桂林三金通过子公司上海三金生物以全资控股宝船生物和白帆生物。

在这个时期,中药企业跨界布局创新药,成为了普遍现象。2016年,昆药先后收购湘西华方、利众院等企业,并向北美市场扩张,在美国成立“北美药物研发中心”。随后还入股美国CPI、RiMO公司,研发纳米抗癌药等创新药。

步长制药也在2015年开始谋求转型,并于2016年入通过建立泸州步长生物制药有限公司,踏进生物制药领域。九芝堂则在2018年选择了投资美国再生医学企业Stemedica。这家企业主要从事同种异体成人干细胞及相关衍生品的研发、生产和临床工作。与此同时,它还成立了九芝堂美科(北京)细胞技术有限公司。

不过,对于依靠一两个独家品种就可过上衣食无忧的中药企业而言,创新药成为资本追捧,并不意味着中药企业就一定会上赶着跨界。在采访中,石森林或许道出了当时这些中药企业的内心。

“2010年,可能是更早之前,到2015年,中国就只有9个中药新药。原本,中药、化药和生物药,理应三分天下。”他说。但2015年的“722风暴”,浇灭了这个领域的火苗。“临床问题一出,也不太有人敢碰,敢去做中药创新,所以中药研发就此冷掉了。”

显然,“722风暴”给化药、生物药和中药带来了不同的际遇,前者向死而生,后者则就此“一蹶不振”。2009年至2019年,业内普遍认为中药发展进入了相对平淡期。究其原因,中药自身尚未完善的评价体系,是其发展的掣肘。

石森林指出,长期以来,因为中药本身的逻辑体系,其创新的难点主要都在评价方法上。

先是逻辑体系上,如果按照现有的化药、生物药注册体系,中药必须讲清楚药效物质基础和作用机制,这两者是中药科学化和现代化的关键。1997年到2016年这20年时间里,国内搞中药现代化,大都是对有效成分和有效部位进行研究。

但这一方法很快就碰壁了——“即便临床有效的方子,其分到某一个单体的时候,效果就不行了。此外,像提取成分的,效果还行,但毒性又大了,这种情况也非常多。”石森林说道。业内流传着一句话,“让牧师来评价和尚”,就很好地道破了中药和西药逻辑体系上的不同。

再者从临床角度来看,一是临床前评价上,中医药讲究辨证论治,很难对接到合适的动物模型。“我们中药在人身上用了这么久,还非得耗子点头吗?”这是业内人常有的调侃。二是临床评价,石森林坦言,现在最经典的方式就是随机对照研究,但对中药是否合适,也是一个核心难点问题。

中药新药遇冷,创新药则迎来了属于它们的时代。从2015年新政开始,国产创新药便一路高歌猛进,企业估值节节攀升。有业内人士就表示,相当多在港股和科创板上市的biotech,估值都是远高于美国纳斯达克同类。

再入局,会是一步好棋吗?

2020年左右,又有几家中药企业选择了入局。只是,相较于上一波,此时,天平双方的境遇已经在扭转。

一边,创新药发展物极必反,内卷的现象开始出现了。当企业扎堆PD-1、ADC靶点,毫无疑问,价格落差必然击碎不少人的幻想。而有一批企业也将就此成为大浪淘沙的沙子,消逝在历史长河。

另一边,新冠疫情后,国家开始大力扶持中药产业,行业回温成为了必然。各大券商可见看好中药发展的报告。

而在双方境遇扭转的时间差里,即2021年7月份CDE新政出台前,有一些中药企业仍抓住机会上了车。

2020年6月份,因为疫情带火mRNA新冠疫苗,西藏药业以总额3.51亿元与斯微生物达成了合作,借势进入mRNA疫苗领域。

2021年6月,珍宝岛斥资17亿元布局ADC新药研发,并收购了特瑞思。而后,其又直接或者通过旗下产业基金投资了多禧生物及爱科瑞斯等多家ADC企业。

事实上,珍宝岛布局生物药并非意外。早在十年前,珍宝岛就确立了“中药为主、中西并重”的药品研发目标。对于特瑞思而言,珍宝岛的收购也给其续上了一命。此前,其已经因公司股权结构问题一度陷入停滞。

而当2022年,biotech寒冬到来,创新药领域有关收购并购之年的声音不绝于耳,人们也不免会问,此时中药企业再入局,又会否是天时地利人和的一步好棋?

深创投研究院研究员林玮的看法是悲观的。在他看来,这种布局的趋势可能难以持续,也难说是一步好棋。

究其原因,自2021年底以来,中医药公司迎来了政策面的边际改善,股价也迎来了反转。“中药企业在医药板块整体惨绿中独树一帜,而港股18A及注册制未盈利上市企业股价则迎来了巨大的压力,资本市场不再对创新药盲目给予高估值,而且即使是创新药与创新器械,也很难真正做到‘医保政策免疫’。”林玮说。盲目投资,可能带来的就是公允价值乃至退出收益亏损。

而此种局面下,存在路径依赖和报表利润压力的中医药企业,在林玮看来是难以像百济神州一样储备高达数百亿现金用于创新研发投入的。“部分中医药企业以及医药商业企业,现有产品条线能保持良好营收业绩,难有动力走出舒适区探索高风险高投入的创新药领域。”

诚然,因为有充足的资金和管理体系,中药企业的确可以在资金、管理乃至销售渠道上赋能创新药。

昆药集团副总裁刘军锋曾在接受媒体采访时指出集团立项的三方面考虑,其中之一就是“基于研发和市场销售团队的情况,选择有一定经验和前期积累的领域进行尝试。”如昆药集团关注和布局的心脑血管、骨科等。

桂林三金亦是如此。邹洵表示,宝船生物的定位主要还是开发消化类癌症的药物。因为集团的大部分中成药都是针对消化系统、咽喉等。

他指出:“虽然中西药的开发路径不同,但出发点和最终结果都是一致的。只是,在风险预判上,后者显然要求更高。探索高风险高投入的创新药并非易事。”

过去近10年间,宝船生物的研发管线,也曾跟着市场形势几度调整,从最早的依那西普、贝伐珠单抗注射液等生物类似药,到2015年后因仿制药陆续出来,调整为me too/better方向,再到2019年又因竞争激烈,研发管线继续调整,更多布局创新药。

2021年至2022年年中,宝船生物多款产品陆续有了新的研发进展。去年11月,其人源抗 PD-L1抗体注射液,进入II期临床阶段,预计未来 3-5 年可迎来收获期。另外,其国内首个CSF-1R抗体药物I期临床试验完成首例患者给药;本月,又成为国内首家申报Claudin 18.2/CD47双抗临床试验的企业。眼下,由于尚处在研发管线和生产基地前期投入阶段,上海三金尚未实现盈利。

早在世纪之交就布局的天士力医药,其旗下的天士力生物的IPO之旅则屡屡不顺,从港股到科创板,最终无疾而终;人福医药甚至直接放弃了ALK抑制剂开发;西藏药业,则选择了与斯微生物“分手”。

在中药领域沉浮多年,邹洵也坦言如若现在入局已经错过一个比较好的时机了。过往,基于发展前景和目标,一些中药企业会根据自身需求进行战略布局,包括创新布局化药、生物药甚至是更大范围的大健康和日化领域。但顺道者昌,种种决定都脱离不了时代因素——政策环境和市场环境。

决定创新药发展的因素,无非是中美两国医药发展的差距、国家政策的支持和鼓励、大批归国的海外人才等。只是,时间是一大变量。“它们(其他中药企业)现在要跨界布局并非不可以,但可能需要投入更多的资源。”邹洵如此说道,“十年前,桂林三金考虑进入生物医药,是天时地利人和的。因为那会刚刚起步,(政府和资本给出的)机会更多。”

中药回潮,能否绝地反击?

跨界布局创新药有风险,那么,回归老本行继续创新,又是否是一种好计策?

先从政策环境上看,中药的新改革是从2019年全国中医药大会之后开始的。

前一年,据业内人士反映,中药行业在二级市场上仍受政策限制影响,业绩普遍承压。转折点在2019年的10月份,当时中国政府发布了《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》,随后一系列文件配套出台,逐步构建起中医药高质量发展的制度体系。

石森林指出,其中最重要的一个改革,便是有关中药新药的审评机制。“说白了,就是原来那套体系不太适合中医药。”

按照新的定义,中药可以分为中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药四个大类,前三类属于中药新药。而正如上文所述,长期以来,临床评价一直是中药新药审评的老大难。

新体系出来后,中药新药的临床研究变得不同了。“一个新提法,叫三结合,即通过人用经验、真实世界研究、临床研究(RCT)来评判一个中药创新药的安全和有效性。”石森林说道,“这是一个非常大的变化。”

到了2020年,新版药品注册管理办法的出台,又完善了原来中药的分类。“现在是英雄不问出处了,只要你能够把临床问题解决,我也不再分是有效成分还是有效部位。”石森林说。

与此同时,发展配方颗粒、医保及支付政策的支持、中药饮片可以继续加成不超过25%等形成一系列利好政策,以及疫情催化,都为中药行业带来政策红利和新增需求。

再从中药特点来看,其并不太具备化药、生物药的迭代感,可以一代代进行改革创新。但反过来看,这意味着中药市场独占期长。石森林指出,化药、生物药因为有迭代感,意味着有专利期限,且这个市场独占时间并不长。一旦专利过期,市场寿命就短了。

长期以来,市面上不少中药企业的发展都依赖着及几个独家品种。桂林三金是2009年IPO的第一股,尤记得当年机构像盼着春雨一样等着它,原因就在于其业务简单,依靠桂林西瓜霜、西瓜霜润喉片、三金片三大王牌产品年年盈利。

石森林表示,从这个角度而言,如果中药新药能在效果上非常理想,肯定是会比化药等更有前景。

眼下,种种因素叠加,当创新药几乎集体沦陷,中药的热度则早已在过去两年被重新点燃,表现也可谓不负众望。

一是新药获批数量。2021年批准/建议批准创新中药39件,同比增长39.29%。获批方面,2021年,中药新药获批12个,超过2017-2020的总和。其中,天士力的坤怡宁颗粒、山东凤凰制药的芪黄胶囊、湖南方盛制药的金古乐片、康缘药业的银翘清热片、一力制药的虎贞清风胶囊、以岭制药的苏夏解郁除烦胶囊等都是1.1类新药。中药的审评审批和创新均呈现出加速之势。

二是二级市场表现。过去一年,中药指数明显跑赢医药大盘指数,也是医药板块中表现良好的唯二细分领域,另一个是化学原料药。湘财证券的报告显示,截至4月19日,医药行业已有166家上市公司披露年报,其中,中药已披露年报上市公司33家,其中实现营收正增长的公司30家,占比91%,实现扣非归母净利润正增长的公司23家,占比70%。从已公布年报情况看,中药企业的表现整体较好。

此外,与创新药价格被医保政策主导下相反,去年12月之后,具有自主定价权的中药都在提价——安宫牛黄丸涨价10%、太极集团对藿香正气口服液的出厂价格调整上涨12%。

不过,对于现在中药领域回潮的景象,石森林的看法是冷静且克制,甚至有些悲观的。“按照以前,在几次重大新药创制项目里都有中药,但显然中药并没有与化药和生物药三分天下。我觉得接下来中药也未必能拿到1/3。

事实上,中西药发展的本质都是解决临床问题,即药的效果怎样,这是关键。但对于迭代感较弱的中药而言,不可避免地要回答一个问题,“即中药新药跟现有的中成药相比,有什么独特之处?能否说清楚?”石森林坦言。

业内人士认为,中药新药难以突破,原因在于中药传承缺乏切实可行的完整的可量化质量标准,中药材供应存在诸多问题,专业人才短缺等。

更多的企业,选择了加大创新研发投入。有业内人士指出,中成药研发占营收能够超过5%,就已经是研发“大厂”。过去一年,桂林三金、康缘药业、济川药业、片仔癀、云南白药、以岭药业等都在新药研发上倾注了不少心血。

只是,难题根深蒂固,中药企业们能否突破,有待时间的检验。石森林感慨:“如果国家对新药的支持,有三分之一分给中药,那么对中医药领域来讲,将会是一个非常好的事情。”

本文来源于亿欧网,原创文章,作者:林怡龄。
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