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专访星亢原创始人陈航:基于蛋白间相互作用,以AI计算设计驱动创新药研发

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医疗健康
作者:漆叶青
编辑:刘聪 2021-08-26 18:03
在一众AI制药企业中,星亢原被认为是特别的那个,相比大多数企业将研发重心放在AI+小分子药物场景,星亢原选择的是少数人的那条路径——以计算设计驱动创新药物研发,重点布局生物大分子和多特异性分子药物。

AI制药这个赛道已经越来越热。从早期靶点发现、验证,到化合物合成、先导化合物优化,以及临床阶段、筛选病人,整体环节均有企业涉及。

在一众AI制药企业中,星亢原生物(neoX Biotech)被认为是特别的那个,相比大多数企业将研发重心放在AI+小分子药物研发场景,星亢原选择的是少数人的那条路径——以计算设计驱动前沿创新药物研发,重点布局生物大分子和多特异性分子药物。

“传统小分子药物领域比较内卷,我们还是标新立异的。”星亢原联合创始人陈航向亿欧大健康指出,“小分子化合物已经有上百万量级的数据量了,但生物大分子和多特异性分子这些新兴药物模式还没有积累到那么大量的数据,这也正是我们计算物理化学交叉学科背景人的机会,一方面将AI与生物物理相结合,弥补数据量的不足,另一方面,在积累这些数据的同时,建立这些新兴药物模式研发的理性设计标准,形成我们的竞争壁垒。”。

当然,小分子与生物大分子两者“玩”的空间也不同,陈航具体解释道,“组成小分子的苯环、碳链、还有羟基、羧基等官能团涉及的都是化学空间,生物大分子则是氨基酸序列空间和蛋白构象空间,例如一个蛋白是由20种氨基酸序列组成,就是20^N的排列组合,最后怎么优化组合,找到一个比较好的抗体等蛋白药物。”

陈航一直属于那种“别人家的孩子”,本科因物理竞赛保送至浙江大学竺可桢学院,后来去美国麻省理工学院攻读物理化学博士,曾在MIT计算免疫学实验室开展研究工作,师承美国三院院士、四系(物理系、化学系、生物工程系、化学工程系)的博士生导师,对物理化学、机器学习、免疫学等交叉学科研究颇深。

在校期间陈航便有创业的想法,但也觉得创业需要天时地利人和,后因与本科期间同学刘帆的一番深入交流,博士毕业后在美国华尔街千禧年基金公司担任基金经理的陈航,最终决定回国创业——2018年8月,星亢原由此成立。

他们致力于将自身所学转化为产业成果,在陈航看来,星亢原探寻的是最具挑战性也最有发展前景的药物模式——多特异性分子与生物大分子药,他将之形容为“新瓶装新酒”,新瓶指的是数据、机理、算法三位一体的全新的技术平台,新酒指的是最有前景的药物模式。

基于对PPI的研究,布局三大方向

陈航认为,未来药物研发离不开三大要素——人工智能、生物物理、高通量实验,“这三个要素可以说是这个时代创新药企应该有的样子”。其中,AI计算是一个底层逻辑,可以用来指导高通量实验,最终形成一个创新药物理性设计开发的研发平台。

星亢原图片

星亢原正是基于这三大要素展开业务,其自主搭建的neoPlatform技术平台,将人工智能、计算生物物理与高通量实验数据结合,打造了“数据、机理、算法”三位一体的平台。

具体来看,星亢原将上述药物AI计算设计平台重点应用到三个细分领域:生物大分子药(包括纳米抗体、融合蛋白等)、双特异性小分子PROTAC、细胞治疗。

在生物大分子药层面,传统如噬菌体展示、酵母展示等抗体表达展示平台,基于库容限制不足以满足整个抗体序列的扫描,“我们通过计算进行虚拟筛选,建立精准的库,缩小筛选区域,并且通过噬菌体或酵母展示平台获取反馈数据,进一步优化,最终获得生物活性以及成药性更好的抗体,做到Best-in-Class”。

目前,星亢原已与保诺科技(BioDuro) 达成合作,建立了第一个结合AI和合成抗体发现的平台,以高通量方式筛选百亿数量级多样性的候选序列,优化目标序列的亲和力、特异性、稳定性以及可开发性。

至于PROTAC,其正是目前诸多药企关注的焦点,被认为具有“First in class”的潜力,两周前,辉瑞公司和Arvinas达成的20亿美元的合作,正是基于共同开发和推广PROTAC蛋白降解剂ARV-471。

PROTAC原理是,利用杂合双功能小分子化合物将靶蛋白和细胞内E3泛素连接酶拉近,利用生物体内泛素-蛋白酶体蛋白降解途径特异性降解靶蛋白。药物由3部分组成,一端是特异性E3泛素连接酶配体,另一端是靶蛋白的特异性配体以及中间的Linker,从而组成“靶蛋白-PROTAC-E3泛素连接酶”。

基于此,很多人疑惑“星亢原怎么既做大分子又做小分子”,对此,陈航也具体作了解释:“PROTAC其实跟传统小分子不一样,它把两个大分子拉在一起,这个小分子只是一个“媒人”,真正发生关系的是两个大分子,从根本上依然是PPI的问题,是我们团队擅长解决的领域。”

星亢原通过设计蛋白与蛋白接触面和虚拟筛选PROTAC化合物库,优化“靶标蛋白-PROTAC-E3连接酶”三元复合物,更高效地设计获得先导化合物。

最后,在细胞治疗上,星亢原平台从单个癌症患者肿瘤细胞的基因测序和高通量单细胞测序数据中,建立新抗原库和TCR库,预测其功能性(如免疫原性),开发出最佳的TCR-T细胞疗法。

陈航告诉亿欧大健康,对这三大具体方向的确定,其实都是基于一个核心——蛋白质与蛋白质之间的相互作用的研究(PPI),“我们通过研究PPI,去认知这些功能是怎么发生的,进而理性设计开发相应的药物。”。

与传统方法相比,陈航认为,星亢原所基于的AI计算平台,呈现出加速、可迭代性、以及更重要的源头创新这三大优势,“AI赋能可以加速对蛋白从结构到动力学再到功能的分析和预测,并且最终加速药物的筛选,计算结合实验而产生的数据结果可以进一步学习迭代优化,最后也是最重要的是,基于PPI的底层计算认知可以在源头产生有差异化的创新药物设计。”

自有管线和合作管线并举,最大化源头创新价值

从目前情况来看,国内AI制药公司大致可以分为两大路径,为药企提供服务以及自己构建管线,星亢原属于后者,陈航说,目前星亢原已经处于全面推进管线阶段。

除了前述提到的与保诺科技达成的合作,星亢原目前还达成了与天境生物的合作,双方将就其共同关注的靶点合作开发10个生物大分子药物。

陈航在谈到对公司的定位时讲到,“我们不做服务,做管线,只是这个管线分为自有管线和合作管线,我们想最大化自己源头创新的价值,而最大化自己价值就是做出有价值的创新管线,但有些疾病领域可能并非我们专长,我们与在具体疾病领域有专长的大药企合作开发”。

从整个发展过程来看,从2018年成立至今,星亢原的快速发展得到了资本的认可和追捧,已经完成了四轮近1亿美元融资,正处于全面构建和推进管线阶段,据陈航透露,目前多个创新药物管线进展快速,已经进展到动物实验阶段,目标年底前完成PCC。

对于中长期来看,按照陈航的规划,星亢原立志做一个下一代计算设计驱动的药企,“药企就意味着有管线,且管线到达临床阶段”。

而在这个过程中,星亢原也逐渐形成自身区别于企业的壁垒,包括平台技术、管线,同时还衍生出一些专利技术,“药物不仅是开发一款药物,可能还需要开发相应的递送方法等。”。

在陈航看来,相比过去大药企的发展路径,星亢原从研发平台起家,而后再纵深拓展,这样的发展模式更organic growth,他以建房子作为类比,“一点一点先打地基,再一层一层把楼盖起来,我觉得这种模式会扎根更深,厚积而薄发”。

对于当前很火的“AI制药”概念,陈航也始终保持一种哲学性的审慎,在他看来,不管是收集数据还是模型建立,其根源性仍在于人的认知,并非纯靠AI解决,人对于生物体系的认知决定了模型如何建立,这个问题的解决思路需要综合背景的团队来做顶层的设计。

陈航本身自己属于多学科背景,其合作伙伴刘帆也是。刘帆是美国加州理工学院计算化学博士,专注于癌症免疫计算模型,通过对蛋白结构的分子动力学模拟,并结合机器学习方法,释义和预测蛋白质的各类功能。曾任美国系统生物学研究院博士后研究员、曾在百济神州担任计算化学主任研究员,参与多项新药的基础与转化研发项目。

除了两位核心创始人,星亢原生物的研发团队还包括了来自北京大学、中国科学院、德国亥姆霍兹感染研究中心、美国Scripps研究所、美国西南医学中心、默沙东(MSD)、GSK、Amgen、药明康德等生物医药领域研究机构和跨国药企的高级科学家和博士,对计算物理化学和生物医学交叉领域都有着数年的研究经验。

本文来源于亿欧网,原创文章,作者:漆叶青。
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