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专访丨宇道生物郁征天:用变构和AI做自己的First In Class

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医疗健康
作者:魏江翰
编辑:刘聪 2021-09-09 18:02
攻克“不可成药靶点”,宇道生物凭借其基于AI、第一原理,以及生物信息学技术的变构药物研发平台,走到了前沿。

变构机制药物被寄予“攻克不可成药靶点”的厚望,但长期以来,只能依靠高通量筛选实验的偶然发现,成本居高不下。近年,随着技术的发展,一些企业开始尝试让变构位点的发现变得更加理性。基于AI、第一原理,以及生物信息学技术的变构药物研发平台,是宇道生物(Nutshell Therapeutics)给出的答案。

在人类蛋白质组中,仅有15%为易成药靶点,如酶、受体、离子通道等,这些靶点贡献了目前市场上绝大多数的药物。但时至今日,易成药靶点的赛道已极为拥挤、化学空间也局限在一块区域。小分子新药,或者说First In Class (FIC) 的研发之难不言而喻,亟需引入新技术进行突破。

这一背景下,变构(Allostery)和蛋白降解(Protac)两项新技术被公认为攻克难成药靶点的“利器”,受到了业界的瞩目与青睐。其中,变构由于已有多种同类机制药物上市,开发前景更为明朗。宇道生物作为一家长期专注于变构药物方法学研发的公司乘势而为,在市场上崭露头角。

宇道生物成立于2013年,经多年发展,在变构领域知名科学家和多位资深工业界专家的共同带领下,已建立了完整的、基于计算的变构药物开发平台,并拥有多条自研与合作管线。这一独特优势使得公司成为垂直领域内唯一荣登2019 Red Herring 亚洲Top 100榜单的企业。Red Herring是全球知名的科技商业和风投媒体,过去,中国登上这一榜单的企业还有阿里、百度和小米。上个月,Nature Biotechology刊物将Nutshell作为国内AI+新药的代表性企业,对其进行了专门采访。

七年磨一剑,风正一帆悬。宇道生物于2020年年底完成了来自北极光和百度风投领投的近亿元人民币pre-A轮融资。今年6月,他们又获得了来自经纬中国领投的2000万美元A轮融资。

“我们希望获得更多认可。优化平台、推进管线,就像美国的几家平台型Biotech那样,开发真正基于蛋白隐藏位点的FIC药物。”接受亿欧大健康采访时,宇道生物联合创始人、首席技术官郁征天博士谈及未来如是说。美国的Relay Therapeutics作为宇道生物同赛道上的“前辈”已在去年成功上市,市值约30亿美元。最近,同样专注于蛋白表面隐形位点的公司Vividion以20亿美元的价格被Bayer收购。

纵观郁征天的履历,多少能溯清这份志向的源头。2008年,郁征天带着美国马萨诸塞大学的博士学位和陶氏化学,雅培的履历加入诺华,回到上海,构建了诺华计算机辅助药物设计/化学信息和苗头化合物发现的平台;在诺华的最后两年,又担任诺华中国的创新技术和学术合作总监,主管包括AI在内的前沿技术的交流与开发。也就在这个阶段,宇道生物作为诺华的合作“乙方”,凭借其变构技术给郁征天留下了深刻的印象。

2019年底,郁征天离开诺华后便加入了宇道生物,并成为其联合创始人。彼时,宇道生物正在布局变构药物管线,其3个核心标签与郁征天的目标和经验不谋而合:“做药、做变构药,以及用AI做变构药”。

每一个新的变构位点都代表潜在的First-In-Class

在生物医药领域,做真正的创新药是郁征天这一代海归科学家的共同追求,而在中国千余家Biotech中,“变构药物”的标签则令宇道生物与众不同。“它的优势显而易见。”郁征天解释说,“避开易成药靶点Fast-follow的拥挤赛道,变构中发现的每一款药,都意味着新的MOA(药物作用机制)和差异化,都是FIC。”

一般而言,对靶点药物的开发,会基于对底物(substrate)或者辅因子(co-factor)等生物功能的理解来展开小分子药物可行性的探索。例如对底物的取代就是一种常用的思路和策略。通常大家把底物的位点称做“口袋”,这种装有底物的口袋也称“正构位点”,容易在蛋白的三维的晶体结构中被识别。

与此同时,蛋白的结构上还天然存在一类不易被发现的“变构位点”。变构位点是没有底物的“口袋”,但与正构位点一样,通过小分子的结合,同样可以起到调剂生物功能的作用。酶中的抑制剂,就是抑制蛋白的生物学功能,而激动剂,则是提升蛋白的生物学功能。变构药物,无论抑制剂抑或激动剂,都是基于这些变构位点所设计的小分子,也称New Chemical Entity(NCE)。

正构位点与变构位点,除了识别难易之外,在“口袋”性质上有本质区别。例如同一家族蛋白,变构位点的残基保守度比正位更低,这一区别直接影响了小分子药物开发的选择性,令变构机制药物更具克服小分子药物选择性问题的优势。

目前已批准上市的3000多种药物覆盖了约900多个靶点,其中95%的药物靶点选取了蛋白的“正构位点”,而面对没有正构位点的蛋白质靶点时,如PPI(蛋白-蛋白相互作用)类典型难成药靶点,针对变构位点进行药物开发就成了不二选择。

一般情形下,当两个蛋白结合在一起,且结合力很大的情况下,传统的小分子“嵌入”其界面的方法很难竞争性地将二者强行分开,但利用变构却可以在任一蛋白上找到结合小分子的可能位点,使效应蛋白质间的结合界面产生松散。反之,通过变构机制,亦可以使PPI的某种活性或者非活性状态更加稳定。同时,对于以往由于底物位点问题导致无法成药的蛋白,变构技术同样“披荆斩棘”。从成果来看,新靶点SHP2,以及曾被称为“史上最难靶点”的 KRAS,都是变构药物开发的成功案例。

即便对于易成药靶点,变构机制药物在减缓耐药性上仍有其用武之地。据郁征天介绍,变构药与正构药联用不仅单向延缓了正构药的耐药性,反之亦然。变构药本身也会产生耐药性,与正构药联用亦会显著减缓这一进程。因此,正构-变构药物的联用在肿瘤等容易快速发生耐药的疾病中具有很高的临床应用价值。例如今年美国FDA刚刚批准的诺华的Asciminib(ABL001),针对BCR-ABL1靶点,可以与其正位抑制剂联用,有效解决病人用药后快速发生耐药的问题。

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变构药的巨大潜力仍不止于此,它使未来开发的小分子药物能满足更多的临床需求。目前,小分子药物多为抑制剂,而缺少激动剂。郁征天举例:很多衰退性疾病在于功能的衰退和丧失,对于这些疾病相关的靶点主要需要开发激动剂而非抑制剂。对于这类患者,在药物开发中,小分子不能用于取代本就丧失或减缓活性的底物,而是需要设计在变构位点,通过传导(构象变化)作用对底物进行激活。“我想,这只有变构能做到。”郁征天说。

AI助力变构,从偶然发现到合理设计

有着上述诸多优势的变构机制药物,却在过去很长一段时间内受制于其“不可预测”性发展缓慢,甚至在2010年以前,变构分子多是由高通量筛选实验偶然所得。“蛋白上到底是否存在变构位点?”“存在的变构位点到底在哪?”这是在过去即便最有经验的科学家也难以回答的问题,能尝试给出答案的是以AI为主的新一轮科技成果。

AI的出现让人们得以用更理性的方法寻找变构位点,也让这一过程变得更快。

如果说2020年因阿里、百度、腾讯、华为等巨头入局而被称作中国AI制药元年,那么2020年同样可以因头部变构药物企业集体登场而成为美国乃至全世界的变构药物元年。2020年Revolution Medicines,以及上文提到的Relay Therapeutics,分别在2月和7月在纳斯达克上市;另一家同赛道的HotSpot Therapeutics则在去年5月获得了6500万美元B轮融资。显然,这不是巧合,这些企业的脱颖而出都直接或间接地受到了AI技术的推动。

宇道生物自主研发的变构药物研发平台名为ALLOSTAR™,它的主要作用包括使用AI+第一原理方法发现靶点上潜在的变构位点,并通过分析后,针对变构位点自动生成和设计出具有传导效应的小分子。“大概6个月,ALLOSTAR™就可以完成从0到1的突破,确定变构的位点是否存在,准确率在70%到80%之间。”郁征天认为这样的速度和准确率基本令人满意,而这很大程度上归功于宇道生物近十年来积累的数据,变构规则和方法,它们形成了ALLOSTAR™深度学习的基础。利用云计算,能优化调动几万个核的算力,也是保证这一工作能顺利进行的必要条件。

“理论上数据库越大越好,AI可以学到更多的规则,但并不意味较小的数据库没有意义。”郁征天告诉亿欧大健康,目前,市场上的变构药物仅有几十款,但据宇道生物统计,内部有实验验证的变构机制小分子的数据已在10万到20万级别。诚然,这一数据量相对AI在其他应用领域仍属于一个“小数据库”。

“小数据就绝对不能用来预测未知的变构吗?我认为不一定。”郁征天给出了自己的观点。不久前,Deep Mind 的AlphaFold2凭借PDB数据库,成功预测98.5%人类蛋白质结构的结果成为了这一观点最有力的佐证。实际上,AlphaFold2能准确地“越级”预测人体蛋白结构源于其对内在规则的掌握。郁征天认为,在算法上下功夫可以将很多规则提取出来,从而提高变构预测的精准度。

“当下很多医药企业也在做变构机制药物,一般的研发切入点是对已有变构分子的专利来进行学习与理解。”这意味着这些企业很难针对某个药物靶点原创性地发现变构药物。也意味着宇道生物的变构技术平台拥有了广阔的合作空间。今年7月,宇道生物和青煜医药达成合作,双方将针对数个未公开的靶点发现和设计潜在的全新机制药物。根据合作条款,宇道将获得首付款、里程碑付款/基于合作产生的资产再转让和许可分成、以及合作产品的销售分成权益。

而对于平台型变构药研发企业的宇道生物而言,其在靶点选择上又遵循着何种原则?“满足临床上未满足的需求。”面对亿欧大健康的提问,郁征天认为病人的真正需求永远是第一位的。

本文来源于亿欧网,原创文章,作者:魏江翰。
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