分享到微信
大健康
作者:E药经理人
2021-09-23 10:30
[亿欧导读]

看似风光无限好的背后,CAR-T疗法临床的同质化问题正日益严重。现有技术均难以解决靶点可及性问题,将来还会越来越拥挤,只有真正有核心技术的公司才能脱颖而出。

DNA,基因检测

题图来自“收费图库”

继国内首个CAR-T疗法获批两个多月后,市场迎来了第二款国产CAR-T疗法。

9月3日,国家药品监督管理局公示,药明巨诺的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液正式获批,适应证为用于经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤(r/r LBCL),与首款CAR-T产品一致。瑞基奥仑赛也成为了中国第二款获批的CAR-T疗法。

早在6月,首款CAR-T疗法阿基仑赛注射液获批之时,市场已经火热一回,当天受复星凯特影响,复星医药股价涨超8%。

细胞基因治疗(GCT)已经火到连带着产业链都备受“追崇”。今年8月,金斯瑞宣布高瓴拟以2.75亿美元入股蓬勃生物,其中包括1.25亿美元的认股权证,若行权完毕,高瓴持股比例将增至20.68%。蓬勃生物前身为金斯瑞生物药CDMO事业部,2020年独立运营,在病毒和质粒方向实现多个突破,因而被业内认为GCT CDMO领域的潜力股。

国内GCT领域的投融资更是如火如荼,尤以CAR-T更甚。以高瓴为例,今年上半年完成IPO的11家生物医药公司中有5家来自GCT赛道,不乏科济生物等CAR-T疗法领跑者。2020年,国内共发生41起GCT融资交易,涉及金额高达24亿美元,其中大部分资金都流向了CAR-T领域。

海外市场对细胞治疗领域的关注度也在持续走高。2021年Q1全球细胞疗法领域发生近40起融资事件(包括IPO),总融资金额超过37亿美元,其中近30起来自欧美资本市场(主要是纳斯达克市场),包括亘喜生物等7家公司成功IPO。从技术来看,CAR-T和TIL疗法是热门。

CAR-T疗法即嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法,作为细胞疗法的重要分支,将是该领域第一波“吃螃蟹”的治疗技术。截至目前,全球已获批的5款细胞疗法均表现出了一定的增长潜力,其中首款疗法Kymriah今年上半年实现营收2.98亿美元,同比增长35%。如今全球正在等待第6款CAR-T疗法的获批。未来5年GCT疗法将迎来上市爆发期,FDA官网预测2025年每年将会有10~20个细胞和基因疗法药物获批上市,CAR-T占到相当数量。

看似风光无限好的背后,其实CAR-T发展之路仍漫漫。“CAR-T还有很长的一段路要走,现在是一个崭露头角的时点,远未到大放异彩的时候。最重要的是要攻克实体瘤、解决患者的可及性,不然曲高和寡。”上海市肿瘤研究所癌基因及相关基因国家重点实验室研究组长、科济生物创始人李宗海博士对E药经理人表示。

第一波高潮起

国内的CAR-T疗法大体缘起于2014年。

2014年10月,被业界称为“CAR-T四小龙”的科济生物在上海成立,同一时期金斯瑞也正在酝酿着一个大胆的想法,这一想法后来发展成为国内CAR-T界的“传奇”——传奇生物。

彼时整个细胞免疫疗法的监管法规仍不明确,由于细胞治疗产品的高风险性、评价方法的滞后性,上位法规摇摆不定,具体指南无法制定,行业处于无序发展阶段。“那时,全球的CAR-T疗法应用才开始升温,JUNO刚成立不久”。李宗海记忆犹新,因为他和团队恰好在《临床肿瘤研究》杂志上发表了国际上第一篇有关CAR-T治疗肝癌(GPC3靶向)的论文。“成立科济就是为了将临床试验成果转化,只有用企业的方式才有可能,而且速度更快。”科济生物由此成为为数不多成立就有项目的CAR-T公司。

早在2010年李宗海就开始研究CAR-T,彼时国内尚无创新研发生态氛围,只有少数几家研究所关注CAR-T。全球市场也才刚刚兴起,美国宾夕法尼亚大学 Carl H. June 教授团队进行中的1例慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者的CAR-T治疗还未出结果。

李宗海投入到CAR-T的原因偶然又顺理成章,在展开CAR-T研究前,他以上海肿瘤所研究员的身份在单抗、双抗、ADC、肿瘤的基因治疗领域做了多年探索,“双抗一端要抓T细胞,一端要抓肿瘤抗原,所以当时发现T细胞特别管用,后来就想改造T细胞,由此与CAR-T结缘。”

成立公司第一步就是找钱。科济的第一轮融资发生在公司注册成立之前的四个月,李宗海拿着商业计划书去找了四个投资人,面谈了的两个投资人都表示要投资。“由于融资量很小,1000万元,没有足够的份额分配,我们就只选了百奥维达中国的杨志博士。”李宗海回忆当时的决定。资料显示,杨志早在1997年就开始在中国生命科学和医疗领域从事投资活动,于2005年创立了百奥维达中国。

而传奇生物则演绎着不一样的故事。2008年加入金斯瑞的武术,是传奇生物快速发展的见证者之一,现担任传奇生物产品开发平台副总裁。回忆起金斯瑞最初决定进军细胞治疗领域时的情景,他说道:“时任金斯瑞集团董事长兼首席执行官的章方良博士在2013 - 2014年连续两年参加JP摩根医疗健康大会中,深入了解到罹患急性淋巴细胞白血病(ALL)的小女孩Emily Whitehead接受抗CD19 CAR-T治疗后获得长期完全缓解的故事,备受鼓舞。基于其药物研发经验和对肿瘤临床疗效的认知,他预感到细胞治疗很可能是未来治愈癌症最有希望的方法。彼时金斯瑞已经在生物药研发服务中积累了深厚的平台技术能力,具备了良好的研发基础,管理层毅然决定组建团队向细胞治疗方向开拓,由当时任职于生物药研事业部的范晓虎博士带领着不到10个人的‘先锋队’,开始了对CAR-T领域的探索。”

2015年初,中国的CAR-T企业首次出现在全球的舞台。距离科济成立刚刚两个月,李宗海就收到了来自旧金山的邀请,JP摩根希望科济去做一个演讲,“当时离开会时间已经很近了,从正式邀请到确认出席就剩一个月,签证办理不太顺利,最后由杨志替我完成的此次演讲。”李宗海回忆道。

此后,科济开始在CAR-T疗法领域崭露头角。李宗海认为2015年5月8日是科济发展历程中的重要时刻,这一天科济的EGFR/EGFRvIII靶向的CAR-T完成了首例胶质母细胞瘤患者的输注,这也是首例接受科济研制的CAR-T的患者,“很激动且有些忐忑,但总体很顺利。”

同一年,优卡迪生物、艺妙神州、恒润达生等CAR-T公司陆续成立。

2016年是国内细胞疗法的分界之年。4月发生的魏则西事件给CAR-T疗法泼了一盆冷水,当时国家卫计委立即暂停了所有未经批准的第三类医疗技术的临床应用,明确要求所有免疫治疗技术仅可用于临床研究。现今那些主流的CAR-T公司中精准生物和药明巨诺在这年成立,不过均在魏则西事件之前。

在政策的规范下,真正追求用技术去治疗的CAR-T企业仍在持续发展。科济在2016年完成了第二轮3000万美元的融资,投资方包括韩国的KTB集团、凯泰资本、中建投资本和佐力药业。据悉,该笔交易是当年国内最大的一笔细胞治疗融资。

经历了魏则西事件笼罩的阴霾,2017年行业迎来重磅利好。一直在低调搞研发的传奇生物,6月份在美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上首次公布了BCMA CAR-T疗法治疗复发难治性多发性骨髓瘤的临床数据,一鸣惊人。同年12月,传奇生物和强生公司达成战略合作协议,在全球共同开发和商业化由传奇自主研发的BCMA CAR-T疗法,传奇也因此获得3.5亿美元的首付款,并有权获得后续里程碑款项。一时间,传奇生物成为国内医药行业的“大黑马”。

这一消息为整个CAR-T行业注入了信心,市场持续回暖。2017年,北恒生物、南京驯鹿、复星凯特、亘喜生物、华道生物等一大批CAR-T公司如雨后春笋般成立了。不过由于CAR-T技术的一些局限性,后来成立的企业希望找到区别于其他扎堆CD19、CD22等靶点治疗血液瘤企业的差异性。譬如解决可及性的通用型CAR-T或者双抗原CAR-T,或者在工艺上的差异化。通用型CAR-T公司亘喜生物便是一例典型,其开发出的FasT CAR技术可将传统制备生产时间从两周缩短至22~36个小时。在合作释放的契机下,传奇也加大了对CAR-T疗法的研发,迅速将研发队伍扩展至超过百余人的团队。

2017年同时被定义为国内CAR-T真正发展的元年。一方面,2017年底药监局发布的《关于细胞治疗产品研究与评价技术指导原则》让之后细胞治疗走势进一步明朗,更多的企业和研究者将参与其中。

另一方面,随着传奇生物在抗BCMA的CAR-T临床研究中取得了突破性疗效,为整个行业带来了巨大的信心。武术表示,“在临床试验中取得良好的安全性和疗效,验证了一个成药性高的靶点和药物形式,这无疑会吸引更多有同样梦想的科学家、企业家投入更多的关注和资源”。他清晰地记得,此后一年,中国各类型细胞治疗公司的数量新增了上百家。传奇的BCMA CAR-T也于2018年3月获得国家药品监督管理局首个CAR-T IND批件,并于同年5月获得美国FDA的IND批准。

投资界对CAR-T的普遍关注也大多始于2018年。

步入迷茫期

2020年6月,传奇生物在纳斯达克挂牌上市成为国内首家海外上市的CAR-T公司,首日涨幅60.87%,新估值为47.86亿美元。同年永泰生物、药明巨诺先后宣布在港交所挂牌上市。国内CAR-T“玩家”开始从幕后走到台前。

火爆的态势延续到了2021年。今年上半年,仅高瓴旗下就有包括科济生物、Century Therapeutics、Lyell Immunopharma、Talaris Therapeutics、InstilBio等6家CGT疗法公司完成IPO,超过其上半年生物医疗板块IPO数量的一半。

从全球的临床实验开展数量来看,中国和美国在细胞治疗领域的临床数量遥遥领先于其他国家。有数据显示,2020年美国 FDA接收到细胞基因治疗新药IND申请超过800件。根据Frost&Sullivan的数据,目前中国正在开展临床试验的细胞基因疗法管线约100项,涉及大小公司约80家。CAR-T/UCAR-T/TCR-T等项目IND申报数量比去年同期有所增加,新增16项IND申报,其中12个获得临床默许,产品适应证和靶点也更为多元化。

同时,国内细胞治疗的商业化元年开启。2021年6月,药监局批准复星凯特的CD19靶点自体CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液上市,用于成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤。三个月后,药监局又批准了药明巨诺的CD19靶点的同款适应证CAR-T产品。

国内细胞治疗似乎迎来了收获的“高光时刻”,但同时也进入下一历程——艰难突破期。李宗海认为是解决安全性、有效性和可及性三大需求。“我们最终是希望治愈患者,显然现在的CAR-T要达到治愈肿瘤尤其是实体瘤还有一定挑战,所以仍需不断地改造。可以说,CAR-T还有很大的发展空间。”

但摆在国内CAR-T从业者们面前的还有两个亟待解决的问题:商业化支付能力和靶点同质化。跟随复星凯特阿基仑赛注射液获批喜悦而来的,是一张对于大多数中国家庭都难以支付的天价账单。此前阿基仑赛120万元/袋(约68 ml)的零售价引发热议,尽管两款同靶点同适应证CAR-T疗法 Kymriah和Yescarta在全球的售价分别为47.5万美元(约合人民币300万元)和37.3万美元(约合人民币240万元),价格已经降逾一半但商业化问题依然严峻。

对此,武术表示,相比美国等市场,中国市场的患者可负担性的挑战相对更大。不仅是细胞治疗,其它类型创新药也会面临创新和可支付之间的平衡问题。对于自体细胞治疗产品,降低生产成本可一定程度上提升患者可负担性。

一方面是从供应链着手,“国产替代是不可阻挡的趋势”。随着国内基因细胞治疗CDMO的快速发展,中国制造的病毒载体质量和成本竞争力必将稳步提高,同时不少相关企业也布局研发细胞治疗产品生产的关键设备和材料,如分选设备、磁珠、一次性管道等。这些成本的降低只是时间问题。另一方面从源头着手,在产品设计和技术平台的创新上下功夫,如探索创新的分子作用机制、优化病毒载体递送系统、改善工艺工序等。

此外,CAR-T迭代也是降低成本的方向,比如由自体细胞向通用型的过渡。“现在还是以自体为主,如果通用型CAR-T疗效与自体相当,也就会有更多患者选择通用型。但要达到这样的疗效需要技术创新和突破。” 李宗海认为。

CAR-T疗法临床的同质化问题正日益严重。根据Insight数据库,国内目前进入临床阶段的CAR-T疗法超过35款,其中以CD19为靶点开发的产品共26个,整体占比近七成,直追CLDN18.2,其他热门靶点还包括CD19、CD20、CD22等热门靶点。

在李宗海看来,靶点同质化的问题实际上是靶点有限的问题,这也是其他类型抗肿瘤药物发展的重要挑战。“但相对于其他类型的药物来说,CAR-T具有更大的技术创新空间,所以它有可能更好地解决靶点的问题。”

尽管抗肿瘤药物的药效越来越强,但李宗海看到了更远的潜藏的“危机”。“由于绝大多数靶点不是肿瘤特异的,当抗肿瘤药物药效越强,其安全隐患就越大。到目前为止,现有技术难以解决靶点可及性问题,所以将来会很难,会很痛苦,一大堆人都有类似的技术平台,都要发展,必然会越来越拥挤。”

在未来你死我活的靶点红海中,CAR-T该怎么办?李宗海认为,未来CAR-T的研发可以根据自身对靶点的理解和对人体生物学的理解,在现有基础上做一些演进和优化,通过基因表达调控等技术手段来解决靶向的问题。所以,真正能长远发展的主要还是有核心技术的企业。

这也是李宗海认为的技术创新的魅力。“站在更远处,看到别人看不到的,在技术上有更早一些的思考,更早地去解决技术上的需求,在长远的发展过程中才可能取得先机。”科济生物也的确在往这一方向去,根据Medicaltrend数据,截至2019年底,全球排名前20家机构及公司中,一半(10家)为非商业性质机构,主要包括高校和医院,另一半(10家)为商业化公司,其中科济生物为唯一一家入榜的中国公司。

数据来源:Medicaltrend.org

本文转载自E药经理人,作者Jessie。

本文经授权发布,版权归原作者所有;内容为作者独立观点,不代表亿欧立场。如需转载请联系原作者。

CAR-T生物治疗生物技术投资