原料药的中场战事

其它
赛柏蓝
小婉
2019-07-22 · 16:00
[ 亿欧导读 ] 如果企业只有仿制药品种太少,无原料药的生产能力,成本方面无竞争力,可能就会在4+7国家带量采购制度下无法生存。
医药,原料药,先声药业 图片来自“123rf.com.cn”

【编者按】未来想在仿制药市场竞争,那就必须具备和掌握原料生产、低成本制造、一致性评价等能力,同时获得较大数量的生产批件,这样才能在未来的国家4+7招标中立于不败之地。

本文首发于赛柏蓝,作者小婉;经亿欧大健康编辑,供行业人士参考。


《比利林恩的中场战事》中,男主人公比利与整个小队受邀在橄榄球赛中场休息时,身着战场上的迷彩服进行表演——这期间他虽然身在球场,可思绪依旧飞往战场,电影的名字由此而来。

某种程度上,原料药也进入了中场休息的时段:赛柏蓝搜索了十年来原料药的百度指数,蓝色线条平缓地起伏,直到2018年8月10日,迎来了历史记录以来的超级峰值,就像屹立在地球上的珠穆朗玛峰,以一种绝对的高度睥睨一切,此后立刻恢复沉寂,直至今日。

最高峰值的那几天,有关原料药的话题,聚焦在原料药暴涨、垄断两个方面,分析结果显示,当时热度最高的新闻是《巨额差价进了谁的腰包? 三问原料药暴涨风波》,直指原料药马来酸氯苯那敏(扑尔敏)市场价涨到23300元/公斤。

当时,扑尔敏原料药暴涨的消息如同投掷进河里的巨石,最开始引起了社会各界的轩然大波,但很快平静下去,波澜不惊。

直到今日,非专业人士有关原料药的认知,停滞在医药界的斯芬克斯之谜——原料药的垄断带来的药品价格暴涨乃至断货上。但实际上,新的战场已经从原料药铺开。

失控

原料药是制剂的命脉,犹如蛇的七寸,一击即溃。

近些年来,由于原料药短缺、垄断而造成的药品涨价、断货问题成为媒体关注的重点:除了原料药马来酸氯苯那敏(扑尔敏)暴涨58倍外,肌苷、尿酸、苯酚、罂粟碱等多种原料药价格也曾出现过大幅上扬。

更严重的是,因为原料药短缺而引起的药品问题,主要矛盾已经不再是贵或不贵,而是有,或没有。

2019年6月12日,中共中央政治局常委、国务院总理在浙江杭州拱墅区和睦新村与居民交流,知道了硝酸甘油断货已久,总理表示:“这是重要民生问题,要做好药品保供稳价,决不能断货,决不能任性涨价。”

作为治疗冠心病、心绞痛的速效药,硝酸甘油可短时间快速缓解病情,是廉价药,也是救命药。但廉价药不再廉价,原因在原料药的短缺。

2019年7月,赛柏蓝在京东大药房上以“硝酸甘油”为关键词查询显示,益民药业的硝酸甘油片(0.5mg*100片/瓶)的价格为59元。

而赛柏蓝通过历史价格查询网站得知,京东大药房上同规格同厂家的硝酸甘油片,2018年10月23日时为历史最低价,仅需要10.8元,此前一直保持稳定的12元。自今年4月17日开始,硝酸甘油价格暴涨,高达59元。

原罪

环保和垄断,是行业认为原料药绕不开的“原罪”。

山东信谊此前在接受江苏新闻采访时表示:原来的供货厂家因为环保问题停了,一直没有原料,找了很久才找到厂家,因此硝酸甘油的价格会有上涨。

但有知情人士对赛柏蓝表示,人为因素才是硝酸甘油缺货的主要原因:某些经销商买断了市场上原料药生产商的销售代理权,通过垄断抬升价格;原料药企业不同意,就以举报相要挟。

据了解,我国生产的1600余种原料药中,很多品种只有个别企业有生产文号,加之性价比考量和环保不达标等问题,即使有些原料药文号较多,真正投入生产的企业也很少。

这无形中滋长了恶意控销的空间。赛柏蓝以“马来酸氯苯那敏”为关键词在国家药监局官网查询,共有7家企业拥有原料药的生产批文,一家为进口,其余为国产。但公开资料显示,河南九势有超过8成的市场份额,尔康制药也于去年取得了进口公司扑尔敏原料药的国内经销代理权,二者曾启动收购程序,或想拿到扑尔敏原料药领域的绝对份额,随后因涉嫌垄断公告终止。

今年1月,市场监管总局发布文件,认定尔康医药经营有限公司与河南九势制药在中国马来酸氯苯那敏原料药市场具有市场支配地位,责令尔康医药经营立即停止违法行为,没收违法所得239.47万元,处以尔康医药经营2017年度销售额1.08亿元8%的罚款,计847.94万元。

业内专家郭晓丹女士向赛柏蓝表示,虽然目前国家有反垄断制度,之前也对个别企业进行过处罚,但罚款是九牛一毛,未能对垄断形成震慑;而行业的力量是有限的,暴利之下必有勇夫,再加上个别利益集团的背后操控,垄断行为很难短期控制,需要行业和政府共同努力才能解决这一问题。

原料药的供应不稳定使越来越多的企业开始寻求进口替代。

根据中国医保商会数据统计,2018年我国共有6616家企业经营有原料药进口业务,比2017年增加147家,比2016年增加319家;从印度进口的原料药金额达到5.62亿美元,同比增长10.85%,比2016年增长39.45%。

就供应安全来说,制剂企业完全依赖原料药进口并非长久之计:供应商提价,贸易政策的变化,双方政局的变动,都会影响原料药的进口。

还是要将解决办法放到国内。从客观的角度讲,我国原料药生产是审批制,原料药的生产文号整体上较少,且真正具备生产能力的企业数量有限,这会对下游药品的生产造成影响。

2017年11月,原国家食药监总局发布了《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》,实行药品与药用原辅料和包装材料关联审批。原料药、药用辅料和包装材料在审批药品注册申请时一并审评审批,不再发放原料药批准文号,这标志着原料药监管从审批制向备案制的过渡。

郭晓丹就此制度对赛柏蓝解读:之前的原料药是注册制,任何一个原料药的生产厂,如果没有找到合适的制剂厂商,就无法进行材料提交;只有等到制剂厂商要用了,才能进入注册审批,耗费的时间很长。

新政策公布后,原料药无需单独注册,可以先提交备案材料,如果有制剂厂商想要合作,只需从药监局备案目录中进行审核,再根据制剂厂商的需求做延伸的审计,加速整个审批过程,提高效率。

无需单独注册,只需备案,加速了国外原料药进入中国的进程,让制剂厂商有了更多的选择,替代供应商的范围更广——有了选择,就能缓解垄断。

特别是最近,7月15日国家药监局发布的56号公告第(九)条,仿制或进口境内已上市药品制剂所用的原料药,原料药登记人登记后,可进行单独审评审批,这无疑会加快已上市原料药的准入进程,也是为缓解当前原料药的供需矛盾,是国家药监局做出的突破性改革,郭晓丹特别指出。

此外,关联审批会让原料药企和制剂企业建立比较牢固的合作关系,可以一定程度上减少原料药企的违约情况,减少恶意控销。

软肋

环保和安全是原料药的另一个软肋。

随着近年监管力度的不断加大,原料药企业需要加大资金来进行环保治理,甚至进行搬迁改造,而一些环保不达标的小企业,就要面临限产或者停产的局面。

中国医药保健品进出口商会西药部副主任荣嫡对赛柏蓝表示:环保并不是简单的标准高了,而是政策配套的问题,很多地方政府要求企业现有的原料药厂必须搬到统一规划的园区。如果短期内企业有搬迁行为,就会造成产能不足。

“还有一种‘突发式’的事件,比如媒体的曝光,原料药厂在没有接到通知的情况下就直接关停,且无限期。这种事件会造成供应问题。”荣嫡进一步谈到,“值得一提的是,今年影响更明显的是安全问题,如果突发了重大安全事故,地方政府会直接要求整个园区关停,区域内的化工和原料药企业都要大面积关停整改,譬如盐城响水爆炸事故。”

环保的执行与投入,与企业未来的竞争和生存息息相关。目前原料药企竞争激烈,环保成本的大小直接关系到企业的核心竞争力,因为环保并非一次性投入,运行过程中的每天甚至每时都需要成本。

很多原料药企不惜重金进行环保升级和设备改造,公开资料显示,科伦药业2018年全年累计投入环保费用3.64亿元;华北制药累计投资近7亿,升级改造了公司及下属子分公司的环保设施;海正药业的2018年度社会责任报告披露,自2014年来共投入6亿元用于环境保护。

自新环保法公布以来,相关部门对环保的监管力度在不断加大——《中华人民共和国环境保护法》被称为“史上最严”的环境保护法。

此时,政策和企业出现了不兼容之处——相关人士提到,环保标准的不断变化,使企业一定程度上出现了投资重复。举个例子,地方政府对企业废气排放的主要污染物——“非甲烷总烃”制定的标准是120mg/m3,后来变成60mg/m3,再变成50mg/m3,那企业原来按照120mg/m3做的设备改造,只能推倒重来。

而企业针对废气排放浓度的设备投入不菲:海正药业曾在公告中披露,为了使发酵废气排放质量更优,其在2018年再投资3800万元,新建2套发酵废气分子筛转轮浓缩装置,使排放浓度低于国家标准。

上述人士提到:不停变化的标准,不仅仅意味着更换设备,还意味着原有的厂房设施和生产工艺也不再匹配,甚至企业部分厂房也要推倒重来,整体影响牵一发而动全身。

为了应对,企业也在更新认知和投入:其不限于环保设备的改造,而是把环保意识加进日常生产,通过创新技术的运用改进整体工艺,达到环保要求的同时降低了生产成本。

著名原料制剂一体化的上市公司就做到了工艺的全过程管理,实现了环保和生产成本的双重利好:比如生产青霉素,后期会出现菌丝自溶情况——意为菌丝肿胀、破裂溶化到水里,污染物进入水中反而更难处理;对此,研究人员观察菌丝的形态,找到合适的时机,在其自溶之前把菌丝捞出来,这时水废就变成了固废——固废比水废更好处理。

上述公司通过用酶法工艺代替化学合成这一举措,将成本降低了15%~20%,“酶法工艺常温即可,不需要生冷条件,没有VOC和有机溶剂的使用,比起其他同类产品,每公斤能将成本降低20-30元。”该公司科技部负责人告诉赛柏蓝。

荣嫡对赛柏蓝评价:“这是原料药企的洗牌,做得好的企业,有雄厚的资金和研发力量,对技术升级换代,进行工艺改造,不仅符合了环保的要求,也迎合了全产业链成本压力大的背景,更加节能高效,在竞争中就更有优势。”

对企业而言,稳定的配套政策十分重要,尤其是环保的形势比较严峻:已经有省份发文,未来五年内计划关停一部分化工企业——企业只能考虑,是否有一些地方园区招商引资时释放利好信号,再搬迁过去。

因此,如果企业进入了园区,但配套政策的环保标准又提高了,那么这对企业乃至于整个行业的发展都是不利的。

“如果现在有企业抱怨,按照现行环保标准发展会赔得倾家荡产,那某种程度上,意味着政府和配套措施和产业的发展不是太匹配,也许是标准定的太高。下一阶段,我们希望政府出炉有针对性的文件,进行政策性引导,把包括垄断、环保等问题都要考虑在内。”她进一步向赛柏蓝表示。

为了解决这些问题,业内有观点表示:把产业链上游中那些高耗能、高污染的原料药厂转移出去,似乎就可以一劳永逸。

但这并非长久之计,荣嫡告诉赛柏蓝:这是整个医药工业全供应链的产业基础,如果把上游的产业基础挪走,无法保证下游的工业持续发展,至少现在这个阶段,并不是放弃的时机。

战场铺开

一切都尚不明朗,但战场已经铺开。

多方博弈之下,无论是垄断、环保还是生产安全问题,都萦绕在原料药产业的周围,犹如猫咪爪下的线团,越缠越紧、越绕越乱。原料药的斯芬克斯之谜,人们至今尚未有头绪——没有大动作,原料药的热度持续走低,游离于人们的视线之外。

此外,在国家清晰的政策规划中,MAH、加快新药审评审批制度 、仿制药一致性评价、4+7等政策,让人们的视线久久集中在供应链下游的制剂企业,与此同时,原料药逐渐淡出人们的讨论范围,进入“中场休息”时段。

长期来看,虽然原料药仍然有顽疾尚未解决,但其在医药产业链中的重要地位会越发凸显。

中国医保商会的数据显示,受环保压力和部分原料药垄断影响,原料药频繁出现断供或价格猛涨的问题,为此下游企业逐步寻求进口替代;4+7和一致性评价无形中扩大了对高质量原料药的需求,2018年,我国原料药进口规模同比增长了8.68%,达86.21亿美元。

以4+7为例,2018年12月,华海药业以厄贝沙坦、帕罗西汀、利培酮6个产品中标,降幅集中在50-70%,成为此次带量采购的最大赢家。

业内有观点解读为,因为华海药业是国内乃至全球主要的沙坦类、普利类原料药供应商,天然拥有成本和规模效应,中标的品种原本的市场占有率低,可以依托成本优势,以价换量,抢占市场。

不仅是华海,成都倍特药业中标了富马酸替诺福韦二吡呋酯片和头孢呋辛酯片,原料药由其子公司四川仁安药业生产;正大天晴敢把价格降96%,底气也在于中标的恩替卡韦片原料药是由其全资子公司润众药业保障生产。

确实,4+7的目的就是回归仿制药的合理利润,对企业来说,拥有了原料药,就一定程度上拥有了一张王牌。

如果企业保有对原料药的控制权,会承受更大的降价弹性,能够在议价中让出更多的利润空间,而中标后又免去原有不擅长的销售环节,并且凭借原料药的优势提高毛利率,因此,在4+7中,原料制剂一体化的企业会拿到更多的利好。

细究起来,原料药的竞争从一致性评价就已铺开:“中场休息”后,原料药需要重回战场:一致性评价要求仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平,因而对原料药的杂质、纯度、稳定性、晶形都会有更高的质量要求;稳定性也必须要考虑,制剂企业如果要通过一致性评价,需要有稳定的优质原料药供应——一旦变更,一致性评价近乎前功尽弃。

不仅战场铺开,战事甚至陷入了焦灼状态。

前述上市公司负责人告诉赛柏蓝:配套的政策对企业来说十分重要,如今的政策方向是用更环保的酶法工艺代替化学合成,这个方向是对的,但问题也随之显现:时间差。

“简单来说,一致性评价如火如荼,企业用化学合成的原料药做制剂的一致性评价,等制剂快做完了,回头一看,原料药变成酶法工艺了,它就没有原料可用了,评价的钱就白花了。”他说,“原料药企业的酶法工艺做出来了,但化学法的客户用不了,后续的销售也是个问题。”

回归

战事打响,对企业来说,依赖上游或者下游都会有时间差等各种问题。因此,很多企业开始积极应战,主动加长产业链,无论是往上或是往下。

比如原料药企进军制剂研发与生产,预备打通全产业链。

一方面,原料药价格容易受上游化工原料价格波动和下游制剂厂商需求的影响,所受桎梏更为明显。

另一方面,环保及人工的成本已经较高,尤其是人工成本,已经超过了很多东南亚的国家,甚至某些城市的人工成本比日本还高,再加上原料药企的人工成本原本就比制剂高——因为风险更大。这些因素都会促进原料药企转型升级,向高毛利的制剂领域延伸。

公开资料显示,主要从事特色原料药及医药中间体的研发、生产与销售的宁波美诺华药业,很早就开始了向下游延伸。

2015年3月,美诺华收购天康药业100%的股权,取得了19个药品制剂文号,目前,天康药业共有21个药品制剂文号,制剂研发的产品主要涉及心血管类、胃肠道类、抗感染类等。此外,公司通过多次股权转让持股新五洲药业56%并获得其控股权,新五洲药业持有 11 个药品制剂文号,将通过内部整合转移至天康药业。

某大型原料药企相关人士也告诉赛柏蓝:目前公司的战略是“自用为主,少量出口”,不再做大宗原料药的供应商,只做特色原料药,同时进一步梳理和聚焦制剂的产品线,品种瘦身,做原料制剂一体化的企业,布局生物药。

赛柏蓝了解到,经过长久的布局研发,其生物制药的子公司已迎来市场爆发期:2018年实现了近10亿的营收,3亿的利润,相关生物制品产业化已开始市场放量。

北京东方略生物医药科技股份有限公司董事长仇思念指出:带量采购以后,成本优势将带来价格优势,这也是企业敢以更低价格中标的基础,如果自有原料药,必然有更强的优势,这也会成为趋势。但对于原料药企本身来说,虽然其潜在的客户自己开发原料药会导致丢失市场,但另一方面,原料药企业如果往下游延伸申报,或者收购相应直接批文,也会更有优势。

对此,郭晓丹也表达了自己的观点:在她看来,现在很多原料药企业都在往制剂延伸,但还不会很快见效。第一,它原来是做原料的,本身制剂的基础就很薄弱;第二,制剂车间的建设和认证都需要过渡;第三,即使做制剂,将来如何布局,如何扩展商业渠道,这都需要时间。

从国家的趋势来看,监管力度只会越来越严,国内原料药企也会步入正轨,走上规范化的道路:原来中小型的企业,将来会面临一定的整合,未来要想有利润可言,企业就不能仅仅做基础的原料药,要和研发制剂的企业绑定。郭晓丹建议:“在MAH制度下,原料和制剂研发企业绑定,帮助他们加速制剂的开发,这是未来的趋势。”

与此同时,企业如果只开发普药原料药,没有特殊点在,未来在国内的优势就会不复存在——成本比东南亚、印度都要高,印度原料药的价格优势又很大,很难竞争。因此,企业要不断扩大特色原料药布局,比如艾滋病产品等特殊领域的原料药。

相对于原料药企布局制剂,荣嫡更看好下游企业向上游延伸——制剂厂商自有原料药企。

很多制剂企业考虑到:一致性评价对仿制药工艺和质量趋于一致,4+7则对企业的成本控制能力和保障供货能力有更高的要求,这时难免会有一些原料药趁机涨价,还不如往下游延伸,拿到原料药这张王牌。

对此,有4+7中标药企的原料药负责人对赛柏蓝坦言:考虑到4+7以后,未来更多原料药可能会出现垄断——未来的竞争,是从原料药开始的,很多企业没有原料药,单做制剂的风险是非常大的。

上述负责人表示,公司下一步的布局就是进行市场调研,市场上只有两到三家生产企业的原料药,为确保公司自身的安全,会开展自主研发的工作;如果生产企业比较多的,没有很大风险,就会等到第二批再研发。同时,公司也在积极考虑原料药进口的工作。

郭晓丹认为,制剂企业要生存,基本上就是两条路可以走,第一条:把控原料药,做到原料制剂一体化,再做国际化,多元化的市场布局,第二,加大研发力量,做创新药。如果只是单纯的仿制药企做普药,又没有原料药做保障,将来可能会遭遇生存危机。

但很多国内的企业还做不到向创新药转型,那么第一条路相对会更好走。

一直以来,很多制剂企业用各种形式,收购、投资合作、参股原料药企,为了稳定供应链,保障药品供应。

最明显的是科伦药业。

荣嫡举了个例子,所有人都知道抗生素市场已经负荷了,尤其是当时赶上了史上最严“限抗令”,但科伦坚持给自己的做全产业链布局,在新疆伊犁构建抗生素产业链。其中,伊犁川宁作为科伦的全资子公司,成立于2011年4月,是科伦抗生素中间体业务的主体。

“但投资的时候正好卡在了政策交界处,没有考虑环保,以至于后期在环保方面砸了特别多的钱。”她感叹。科伦还因此得到了一个记录:医药行业史上最大的单体环保投资项目。

2018年3月,伊犁川宁项目通过环保验收。自通过环保验收以来,伊犁川宁持续扩大产能,并在2018年4月份开始全面满产。公司2018年年报显示,其抗生素中间体、原料药实现销售收入32.94亿元,同比增长79.62%。其中子公司伊犁川宁二期技改项目通过环保部验收,产能释放,实现销售收入实现销售收入32.86亿元,实现扭亏为盈,净利润6.09亿元,抗生素全产业链协同效应有望逐步实现。

“科伦这一步走得很对,之前它在医院系统铺了那么多渠道,完全有实力把自己的原料用掉,而且选的地方和品种都有很大的竞争力。”荣嫡对赛柏蓝评价。

一定程度上,原料药的优势已经投射到了战役的结果上。

郭晓丹明确提出:现有的4+7对与原料制剂一体化的企业是一个很大的优势,但是对于那些没有原料的企业,就是风险所在——即使企业的产品是首仿,但不敢投标,或者降价空间不大,因为没有原料药。

先声药业总裁冯洪刚曾对赛柏蓝表达了类似的意见,未来想在仿制药市场竞争,那就必须具备和掌握原料生产、低成本制造、一致性评价等能力,同时获得较大数量的生产批件,这样才能在未来的国家4+7招标中立于不败之地。但如果企业只有仿制药品种太少,无原料药的生产能力,成本方面无竞争力,可能就会在4+7国家带量采购制度下无法生存。

回到电影结尾,比利对喜欢的女孩说,我差一点就要带着你跑掉了。女孩回应:跑掉?你们不是还要重返战场?你是授勋的英雄。比利一怔,笑笑:没错,当然了,我说着玩呢。无论愿意与否,战场是比利的归宿,原料药也是。

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