不要让“一致性评价”变为“一次性评价”

其它
药事纵横
苏沃雷生
2019-11-04 · 14:30
[ 亿欧导读 ] 做好仿制药是从业者的责任,一致性评价不可以变成一次性评价。如果真的变成了一次性评价,对国家的政策和医保费用是一种伤害;对于研发人员来讲,是一种耻辱。
仿制药,一致性评价,仿制药,研发 图片来自“Unsplash”

【编者按】一致性评价开展以来,监管部门为了严格控制药品质量,一直在强调:防止“’一致性评价’”变成‘一次性评价’”。但一致性评价通过的产品,是否存在着临床上不尽如人意的可能?

本文来源于药事纵横,作者苏沃雷生;经亿欧大健康编辑,供行业人士参考。


注:本文仅针对口服固体制剂一致性评价,从技术角度发言

自2015年起,口服固体制剂的一致性评价工作已经开展了三年多,截至2019年10月22日,共有318个药品(413个受理号)通过一致性评价[1],其中口服固体制剂品种151个。在此基础上,国家进行的带量采购工作也已大面积开展,2019年9月,4+7扩围的招标中,重庆药友的苯磺酸氨氯地平片以7分钱的价格中标;而此前,苯磺酸氨氯地平的原研药(络活喜)市场零售价格约为4元/片。

如此大的降价幅度,多少会给使用者带来心理上的疑问:“这么便宜的质量不会有问题吧?”;即使是在业内,也有多个不同的声音:“你们做出来的,真的一致吗?”。

一不一致临床见,实战已经开始,拭目以待。

一致性评价开展以来,监管部门为了严格控制药品质量,一直在强调:防止“’一致性评价’”变成‘一次性评价’”[2]。在2019年3月18日国家医保局印发的文件《国家组织药品集中采购和使用试点工作监测方案》也明确指出:“确保质量......有条件地区可增加反映有效性的换药人数及二次换药相关指标” [3]。可见国家对仿制药品,质量上的监管态度十分严格,如果仿制的品种不能在临床上达到要求,还是会被原研替换回来。如若真有此事发生,那该品种的一致性评价真的成了一次性评价。

一致性评价通过的产品,是否存在着临床上不尽如人意的可能?

笔者听到过有的品种,实际上曲线对得并不好,但是BE通过了。现在的问题是:那些曲线没有对好,在81%和(或)124%通过的品种,是否有勇气接受一次免费的第二次BE?

实际上,对于仿制药来讲,临床试验合格的难度,要低于BE试验合格的难度,因为药效学是间接数据,而药动学是直接数据;另外,药效学的样本量要高于药动学。正因为如此,针对四类仿制药,目前采用了BE数据作为临床效果的评价标准。笔者认为,通常来讲,BE通过了,临床没有问题;即使是擦边过的药物,临床上也没有问题。

那么,为什么曲线没有对好,擦边过的药物,临床上有不等效的风险呢?

现行的人体药动学试验方案,受试对象多为健康成年男性。此时,青壮年的体能,可能掩盖仿制药在体内性质上与参比制剂的一些差异。例如:体外研究中,仿制药的崩解较参比慢,进入体内之后,由于青壮年的胃肠道蠕动力量较强,这一差异被消除;因此,仿制药在体内达到了和参比一样的崩解效果,药动学参数一致。或者,处方研究中,仿制药的粒径不等于参比制剂的粒径,理论上二者吸收的程度将有区别;但是,由于青壮年的体能因素,可以在一定程度上消除这一差异(即使溶解速度慢也能快速吸收,如果不计Tmax,Cmax结果没有问题)。

正如前述,青壮年的药动学参数,有掩盖药物品质真相的可能。而假如真有此类问题,在老年群体的用药过程中,将有所暴露。从这个角度来讲,用于仿制制剂与参比制剂比较研究,老年人的血药浓度曲线,才是“有区分力的药动学曲线”(呵呵,玩笑话,这是万万不可的) 。

因此,如果一个仿制产品与参比相似度并不理想,但使用青壮年进行BE试验,假若结果是擦边通过,在临床使用中,由于给药对象的不同,效果可能会有改变。尽管这种概率较低。

如何避免这一问题?请注意:作为仿制药来讲,不是要将年轻人体内得到的数据平移到老年人身上,而是保证仿制的药物和参比药物在年轻人身上没有差异,到了老年人身上,一样没有差异。老年群体的ADME另有专门的学科,但此文讨论的,不是如何改善老年人体内的药物吸收,而是如何保证仿制药和参比药的一致。

说来说去,就是要保证仿制药做的和参比越像越好。如果仿制药和参比是一样的,那么二者的体内药动学特性就应该一样。不管是肝肾功不全的群体,还是儿童群体,还是老年群体。

如何保证仿制和参比的相似?笔者之前曾在本微信号撰文,指出了溶出曲线在仿制药研究中的价值[4]。溶出曲线是保证仿制制剂与参比制剂相似的重要利器,甚至是与BE相关的体外研究的唯一利器。

仿制药在多条有区分力的介质中的溶出曲线,将在很高程度上表征这一品种与参比制剂的相似性。建立仿制制剂多条特征性的溶出曲线数据库是有必要的,因为这些特征性的溶出曲线,将具有两个重大作用:一方面可以保障研发的轨道,保证仿制出来的药品与参比制剂的相似性,预防出现擦边过BE的药物临床效果不佳的风险;另一方面,也为企业保障药品质量,减少批间差异,提供了良好的产品内控方案。

是不是曲线对好了,体内就肯定没问题?换成老年人也没有问题?不是(关于曲线比对成功,BE不一致的问题,笔者也曾撰文阐述[5])。但是,可以这样讲,曲线比对成功的,比对得好的仿制药,BE通过的概率就高;曲线比对得好通过一致性评价的药物,变成一次性评价药物的概率就低(经过我们的努力,一致性变为一次性的概率已经很低,曲线对好会更低!)。这句话笔者暂时没有事实证据,但是,克隆动物具有原来动物一模一样的生理特征,这是科学道理。

笔者认为,对于口服固体制剂仿制药的研发来讲,以现有的研发能力,从研究的角度,以有关物质为代表内容的安全性研究,已经足够;而以临床效果为内容的有效性研究,尚任重而道远。

做好仿制药是我们从业者的责任,一致性评价不可以变成一次性评价。如果真的变成了一次性评价,对国家的政策和医保费用是一种伤害;对于我们研发人员来讲,是一种耻辱。

参考文献

[1] 已通过一致性评价药品完整清单,截至2019/10/22 . 医药魔方Info公众号, 20191022.

[2] 国家药审中心:质量优先,“一致性评价不能变成一次性评价”.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1588665506446876271&wfr=spider&for=pc , 澎湃新闻, 2018 0104.

[3]  《国家组织药品集中采购和使用试点工作监测方案》, 国家医保局, 20190318.

[4]   “溶出曲线的价值究竟何在?并非模拟体内吸收”,苏沃雷生,药事纵横微信号,20190731.

[5]  “溶出曲线对好了,BE为什么没通过? ----浅析BE不通过的几个原因”,苏沃雷生,药事纵横微信号,20190830. 

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