口服鲁肽是如何做到的?

其它
研发客
梁贵柏
2019-11-17 · 08:00
[ 亿欧导读 ] 口服索马鲁肽的生物利用度从0到1的突破又是如何实现的。
仿制药,GLP-1,糖尿病,鲁肽制剂 图片来自“Unsplash”

【编者按】制药界有一个共识:需要长期服用的药物(当然包括所有二型糖尿病药物),如果能做成口服制剂,就不会再去开发注射剂。仅拿对患者生活质量的影响这一项来说,每日口服与每日注射是有巨大差异的。

本文发于研发客,作者为梁贵柏;经亿欧大健康编辑,供行业人士参考。


上次说药,我简单介绍了几个鲁肽注射剂如何从个把小时的半衰期爬升到上百小时,甚至更长。今天我们来看看口服索马鲁肽的生物利用度从0到1的突破又是如何实现的。

诺和诺德的索马鲁肽注射剂是2017年底首先在美国获批的,而时隔两年(2019年9月)被批准的口服GLP-1激动剂就叫“口服索马鲁肽”,可想而知这两种药物仅仅是剂型不同而已,里头的活性成分是完全一样的。如果把活性成分做了修饰,按规定必须要有一个新的药名,就不能再叫索马鲁肽了。

能口服就不注射?

制药界有一个共识:需要长期服用的药物(当然包括所有二型糖尿病药物),如果能做成口服制剂,就不会再去开发注射剂。其中的原因有很多,你们可以自己去琢磨,仅拿对患者生活质量的影响这一项来说,每日口服与每日注射是有巨大差异的。

由此看来,诺和诺德在申报索马鲁肽注射剂时,口服索马鲁肽的关键数据还没有拿到手,也许他们还不敢肯定口服索马鲁肽是不是能成,或者说成了之后能不能完全替代索马鲁肽注射剂。

更合理的说法,应该是GLP-1注射剂的市场够大,面对竞争对手的挑战,诺和诺德不敢有半点闪失。2018年,他们一天一次的利拉鲁肽的销售额是36亿美元,而礼来制药一周一次的度拉鲁肽已经达到了32亿美元,大有后来居上之势。所以诺和诺德尽可能快地推出了利拉鲁肽的迭代产品——一周一次的索马鲁肽注射剂,力保在GLP-1注射剂市场的龙头地位。

2018年投放市场之后,2019年上半年索马鲁肽的全球销售额是5.62亿美元,势头不错,但相当一部分是取代利拉鲁肽的收入,因为利拉鲁肽的同期销售额下滑了5%。

索马鲁肽的上市,使诺和诺德能与礼来制药在一周一次的GLP-1注射剂市场上头对头竞争,也许可以保住其微弱的优势,但是一月一次的新一代鲁肽已在身后不远,听得见追赶的脚步声了。

鲁肽注射剂的窗口关上了吗?

如果没有口服的鲁肽制剂,一月一次的鲁肽注射剂应该是蛮有竞争力的,当然前提是在药效、副作用以及近年来糖尿病药物必不可少的心血管疾病风险降低等方面大致相同。

但是,口服索马鲁肽的成功上市,一夜之间改变了GLP-1药物市场的竞争势态。一月一次的鲁肽注射剂与一天一次的口服鲁肽相比,还有竞争力吗?

如果我们仍旧假设其它各方面大致相同,那么可以相当肯定地判断,开发和改进GLP-1注射剂的窗口期结束了,应该乘早改弦易辙,开发更好的口服制剂,况且人家已经走完了从0到1最难的一步。

但是假设终归还是假设,真实的世界里没有两片完全一样的树叶。索玛鲁肽虽然是口服制剂,在耐受性方面还有相当大的提升空间。它必须空腹6小时之后服用,而且一部分患者会有恶心呕吐等不适感觉,临床试验退出率为9%。为了保证足够的血药暴露量,服药之后还要空腹半小时,虽然比注射强,但这也是影响生活质量的不方便因素。

一方面,虽然口服鲁肽相对于注射剂赢面很大,但要想占据市场的主要份额仍需时日;另一方面,口服鲁肽照猫画虎的快速跟进部队,因为目标明确,应该都已经进入了“快车道”。

真的是从0到1

上次说多肽类药物有短板,口服生物利用度就是其中之一。

所谓“口服生物利用度(%F)”,简单地讲就是口服药物达到与静脉注射相当的“有效剂量”,比如,50%F就是指口服有效剂量只有实际剂量的一半(50%)。如果口服生物利用度是0,即使实际剂量无穷大,有效剂量还是0,就是我们常说的“不吸收”。

有这么严重吗?对于大多数多肽类药物,口服生物利用度还真的就是0,或者很接近0。

根据网上很容易查到的数据,我们可以对口服索马鲁肽的生物利用度做一个很粗略的(不严格的)估算。皮下注射索马鲁肽的起始剂量是每周0.25毫克,口服索马鲁肽的起始剂量是每天3毫克。假设这两种给药途径的累计血药暴露量是相当的(因此药效也是相当的),那么口服7天的总剂量为21毫克,是皮下注射的84倍,而皮下注射索马鲁肽的生物利用度是89%,所以口服索马鲁肽的生物利用度(相对于静脉注射)真的也就只剩下1%了。在口服的21毫克中,大约只有0.21毫克原封不动地进入了血液。

从天然GLP-1到索马鲁肽的药物化学堪称经典,因为比较专业,这里就略去了,有兴趣的读者可以自己去研究学习。其主攻方向还是延长半衰期,对于生物利用度没有直接的影响,因为索马鲁肽本身的口服生物利用度还是0,还只能皮下注射。为了实现口服的从0到1,诺和诺德在制剂中添加一种叫做SNAC(sodium N-(8-[2-hydroxybenzoyl]amino)caprylate)的辅料,用来增强局部的吸收,而且这个辅料的用量接近药物本身剂量的100倍。

这显然不是一个理想的方案,看来也不会是一个通用的方案。在新一轮从1到x爬升的竞争中,有人能脱颖而出,找到理想、通用的解决方案吗?

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