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从天然产物而来的药物

药渡
2020-05-31 · 12:00
[ 亿欧导读 ] 尽管近年来制药公司发现药物的途径多样化,但天然产物,尤其是药用植物,仍然是新化学实体(NCES)药物的重要来源。
生物药,创新药,药物,药物研发

文章来源于:药渡,作者:庆长,图片来自“123RF”

前 言

随着现今科研技术手段地发展,获得药物的途径也多样化:包括从植物和其他自然来源分离、合成化学、组合化学和分子建模等方法。尽管近年来制药公司发现药物的途径多样化,但天然产物,尤其是药用植物,仍然是新化学实体(NCES)药物的重要来源。2015—2016年,全球最畅销的药物约有四分之一来源于天然产物及其衍生物。天然产物为许多疾病的治疗有重要贡献:包括癌症、艾滋病、老年痴呆症、疟疾和疼痛等。以下我们主要介绍上述疾病领域具有代表性的从天然产物而来的药物。

具体药物介绍

蒿乙醚

蒿乙醚(Arteether)是一种已经在美国上市的有效的抗疟药,是从青蒿素中分离得到的一种倍半萜内酯。青蒿素的其他衍生物在欧洲作为抗疟疾药物的使用或临床试验处于不同的阶段。众所周知的,青蒿素及其衍生物抗疟疾作用的发现和使用在我国和世界药物界是浓墨重彩的一笔,在我国上市的青蒿素及其衍生物药物有双氢青蒿素、青蒿素哌喹等。

蒿乙醚的结构式

加兰他敏

加兰他敏(Galantamine)是一种已经在美国上市的天然产物。20世纪50年代初在俄罗斯,加兰他敏被批准用于治疗阿尔茨海默病。其通过抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)以及结合和调节烟碱型乙酰胆碱受体(NACHR)来减缓神经退行性变的过程。在我国也上市了加兰他敏衍生物药物,如氢溴酸加兰他敏、氢溴酸二氢加兰他敏等。

加兰他敏结构式

尼替西农

2016年6月15日,Sobi(Swedish Orphan Biovitrum AB)公司宣布美国食品药品管理局(FDA)已经批准的Orfadin(尼替西农)用于治疗I型遗传性酪氨酸血症(HT-1)。尼替西农(Nitisinon)基于植物毒素纤精酮(leptospermone)修饰得到。其药理作用是抑制4-羟基苯丙酮酸脱氢酶(4-hppd),4-hppd酶抑制可防止酪氨酸分解代谢和有毒生物产物在肝脏和肾脏中的积累。

尼替西农结构式

噻托溴铵

噻托溴铵(Tiotropium)已在我国和国外市场上市,用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)。噻托溴铵是一种吸入性抗胆碱能支气管扩张剂,是基于异丙托溴铵修饰得到。噻托溴铵与其他有效的COPD药物相比,显示出增加的疗效和更持久的效果。

噻托溴铵的结构式

吗啡-6-葡糖苷酸

吗啡-6-葡糖苷酸(morphine-6-glucuronide)是吗啡的代谢产物,来自罂粟科的植物Papaver somniferum L。吗啡-6-葡糖苷酸现处于III期临床的研发阶段,以期望替代吗啡,作为副作用少的止痛药。吗啡衍生物是现今国内外市场上重要的镇痛药,在我国上市的相关衍生物药物也比较多。

吗啡-6-葡糖苷酸

Vinflunine

Vinflunine是从长春花夹竹桃科植物中提取的长春花碱的一种改性物,Pierre Fabre公司研发的酒石酸长春氟宁已于2009年上市,商品名为Javlor®。长春花碱类药物的细胞毒性是通过与微管蛋白的结合实现的。它们在微管蛋白二聚体上有共同的结合位点,可抑制微管聚合成,妨碍垂体微管的形成,从而使有丝分裂中期停止,进而阻止癌细胞分裂增殖。相较于已上市的四种长春花碱类抗肿瘤药:长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨,Vinflunine在临床实验中展现出更小的神经毒性。

Vinflunine的结构式

Calanolide A

Calanolide A最高进入临床II期的研发阶段。是一种从马来西亚雨林树红叶石楠中分离出的二吡香豆素天然产物。Calanolide A是一种抗HIV药物,作为1型HIV的非核苷逆转录酶抑制剂(not-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs)。不同结构的NNRTIs在作用机制和交叉耐药性等方面差异可能很大,而且NNRTIs对耐NRTIs (核苷酸类抑制剂,nucleoside reverse transcriptase inhibitors)的变异病毒株仍可能有强的抑制作用。与NRTIs相比NNRTIs往往在安全性和生物利用度等方面会有很多优势。所以Calanolide A很可能具有较好的市场前景。

Calanolide A结构式

结语

天然产物在得到新的化学实体(NCE)中发挥了重要作用。2002—2012年,大约28%的NCE是天然产物或从其衍生而来。与天然产物有关的研究约占2002-2012年报告NCE的48%。另外已知的天然产物也许具有新的生物活性。自人类基因组测序出现以来,数千个新的分子靶点已被确证。随着高通量筛选的出现,从天然产物而来的化合物有希望显示潜在的活性。从传统药用植物中分离得到,且被验证了分子靶点作用的化合物还有很多,如靛玉红(indirubin),可选择性抑制环依赖性激酶;葫芦素I,在抑制激活的Stat3肿瘤中的JAK/Stat3途径方面具有高度选择性,H-拉帕乔酮,通过激活p38选择性地杀死正常细胞上的癌细胞。

因此,天然产物是一个值得关注的宝库,对于药物获得有巨大潜力,希望通过此文,业界能更多的关注这方面。

参考文献:

1.Graul, A.I., 2001. The year’s new drugs. Drug News and Perspectives 14 (1),12 – 31.

2.Heinrich, M., Teoh, H.L., 2004.Galanthamine from snowdrop—the development of a modern drug against Alzheimer’s disease from local Caucasian knowledge. Journal of Ethnopharmacology 92 (2 –3), 147 – 162.

3.Frantz, S., Smith, A., 2003. New drug approvals for 2002. Nature Reviews Drug Discovery 2 (2), 95 – 96.

4.Frantz, S., 2005. 2004 approvals: the demise of the blockbuster? Nature Reviews Drug Discovery 4 (2), 93 – 94.

5.Okouneva, T., Hill, B.T., Wilson, L.,Jordan, M.A., 2003. The effects of vinflunine, vinorelbine, and vinblastine on centromere dynamics. Molecular Cancer Therapeutics 2 (5), 427 – 436.

6.Yu, D., Suzuki, M., Xie, L.,Morris-Natschke, S.L., Lee, K.H., 2003. Recent progress in the development of coumarin derivatives as potent anti-HIV agents. Medical Research Reviews 23(3), 322 – 345.

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