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1个月近百亿热钱涌入,本土企业如何抢夺基因测序仪蓝海?

武单单
2020-06-15 · 18:15
[ 亿欧导读 ] 每当一款国产基因测序仪呱呱坠地,行业都热衷于释放“打破进口垄断”的信号。不可否认,国内本土企业正试图从更小型的设备、更快的检测速度以及更独特的市场切入,试图打赢这场基因测序行业的“进口替代战”。
DNA,基因检测,精准医疗,基因测序仪,华大智造

作者:武单单,图片来自“123RF”

国产基因测序仪“进口替代战”正在踩下油门。

在过去一个月,连续三家研发基因测序仪的创新企业获得融资,且金额均过亿。继5月中旬齐碳科技宣布融资1亿元后,华大智造再拿下10亿美元高额融资,刷新基因检测行业融资记录。6月11日,新一代基因测序平台研发商赛纳生物再宣布完成数亿元B轮融资,股东不乏国家队背景的身影。

资本的接连涌入是行业潜力的一个体现。近年来,位居基因测序产业链上游的基因测序仪、测序辅助平台、基因芯片、耗材和试剂研发商和软件开发、数据服务商,因为掌握产业链的命脉而逐渐走俏。

但长期以来,跨国巨头还牢牢盘踞在国内基因测序市场的上游。Illumina、赛默飞世尔和罗氏已经占据全球市场近90%。2016年底, Illumina的市场份额就已经增长至84%。

据亿欧大健康统计,国内已经取得医疗器械审批的基因测序仪不足20款,其中,大多属于收购、贴牌的形式取得上市资格,完全自主研发的基因测序仪比例还不足30%。

从另一方面,这恰恰显现出了基因测序的巨大蓝海和发展机遇。根据BBC Research数据,中国基因测序产业市场规模从2012年的13.4亿元增加到了2018年的105.9亿元,年复合增长率超过25%。预计2020年,市场规模将超过150亿元。有判断称,随着应用于基因测序的技术日渐成熟,未来十年将是基因组商业模式成熟的“黄金十年”。

可以瞥见的变化是,国家政策、创新企业、投资方等方面正从多维度发力。每当一款国产基因测序仪呱呱坠地,行业都热衷于释放“打破进口垄断”的信号。不可否认,国内本土企业已经走在基因测序仪从“跟随式创新”到“自主创新”质变的大道上,它们正试图从更小型的设备、更快的检测速度以及更独特的市场切入,试图打赢这场基因测序行业的“进口替代战”。

测序仪是核心,也是短板

一切还需要从两家巨头之间的“博弈”说起。

2013年左右,华大基因的主要供应商之一Illumina单方要求将前者采购的试剂提价。彼时有分析称,这一次提价使得华大基因利润下降了10%。

据火石创造数据,目前全球存量基因测序设备不足8000台,分布在60多个国家中。其中,Illumina公司(HiSeq 2000、Genome Analyser 2x、MiSeq和NextSeq为主)和Thermo Fisher公司(SOLiD、Ion Torrent和Ion Proton为主)的测序平台就已经占据超过90%的市场份额。

Illumina强大的市场占有率是其提价的底气之一。但促使Illumina做出此举动的,实质是华大基因在2013年3月18日宣布1.176亿美元全额收购美国纳斯达克上市公司Complete Genomics(简称CG)。基于CG的平台,华大基因极有可能打破原本国产基因测序仪零的状态,这对于Illumina的“江湖地位”显然是一种威胁。

一年后,华大基因不负众望推出了其自研国产测序仪BGISEQ-1000,打响国产基因测序仪“进口替代战”第一枪。

之后的数年,基因测序上游开始涌现越来越多的本土玩家,但跨国巨头对于国内企业却越来越“不友好”。天价保修合同、在购置新机器上做限制、检测试剂提价等行为屡见不鲜。根据华大基因公开的招股说明书数据,2014年期间,Illumina的试剂调价幅度最高翻了一倍左右。

位于产业链上游的基因测序仪、测序试剂和耗材,实际是居于产业链最具有壁垒的位置,其地位可以类比为通信行业的“芯片”。

对于拥有自主研发基因测序仪能力的企业来说,基因测序产业上游的商业机会是巨大的。中游的测序服务商要实现商业化服务必须采购所需仪器、耗材及试剂,可以说,中游的企业议价权几乎被上游测序仪所掌控。

但基因测序仪产品研发周期长、技术壁垒高且对于资金的需求巨大,并非短期内能够完成。一位从事基因领域研发的行业人士曾表示,测序仪技术壁垒极高,生产测序仪需要机械、电子、化学、物理、分子生物学、信息软件等学科的结合,并且需要经过长期磨合。

阅尔基因董事长柴映爽解释称,基因测序仪市场竞争者少,利润率自然会高,尤其是芯片、耗材等消耗品。“在目前来说,这些产品因为专利限制、技术壁垒等原因,没有很强的替代性,它们的价格也会比较高。”

此外,也有行业人士对亿欧大健康表示,国内上游测序仪研发企业商业化的重心在于测序试剂。尤其是基因测序仪中包含芯片的封闭式测序试剂,必须一对一匹配测序仪。

前瞻产业研究院曾在2018年披露一组数据,在基因测序行业,耗材和试剂的销售毛利率高达65.1%,测序仪为58.2%。而直到2016年,Illumina和Thermo Fisher都稳居华大基因主要供应商的前两位,华大基因从上述两家企业采购的测序仪和耗材能占据其采购金额高达50%。

玩家们意识到“卡脖子”的危机。除了华大基因,还有包括华因康、中科紫鑫等在内的企业开始紧跟步伐,自主研发国产基因测序仪。幸运的是,国家层面也从2014年开始逐步对基因测序行业明确监管。

2014年2月,国家食品药品监督管理总局(CFDA)与国家卫计委联合发文《关于加强临床使用基因测序相关产品和技术管理的通知》,对基于高通量测序技术的检测仪器、诊断试剂和相关医用软件等产品的审批注册进行了明确规定。基因测序行业也开始从无序到合规发展转变。

也正是在当年4月,中科紫鑫在长春发布了其BIGIS基因测序仪产品样机,启动用户试用征集。

“国家允许基因测序走注册证,这是行业的一大里程碑。”在柴映爽看来,政策层面对于基因测序的推动作用十分重要,而贝瑞基因和华大基因在2017年陆续上市,也可以视为行业进入新阶段的标志性事件。 

当时间走向2020年,诺禾致源、泛生子、燃石医学等基因测序领域独角兽强势冒头,但追溯基因测序上游,国内市场的“短板”依旧存在。目前,国内具有自主研发基因测序仪能力的企业还屈指可数,已获批(包含贴牌)的国产基因测序仪研发商还不足10家。

国产基因测序仪“异军突起”

产业链上游被海外巨头“扼住喉咙”,但基于下游需求的不断增长,自主研发基因测序仪成了一件极其抢手的生意。

自2014年华大基因推出首个二代基因测序仪以来,基因测序上游蓝海日渐热闹。亿欧大健康查询NMPA披露数据及公告报道,已有16款基因测序仪通过医疗器械证审批。另外还有包括瀚海基因、赛纳生物等企业的正在研发的基因测序仪已有样机公布。

国内基因测序仪

但值得注意的是,上述获批的基因测序仪有半数的测序仪都是来源于华大基因(包括参股公司华大智造)的。“目前国内有资质的基因测序仪,只有华大基因(包括参股公司华大智造)是有自主研发的。”有行业人士透露,国内的二代基因测序仪绝大多数是海外产品的OEM(贴牌),实质是海外Illumina、赛默飞等产品的代理。

他表示,美国的测序仪产品销售不需要FDA审批,但如果它们想要打入中国市场进行销售,必须过NMPA这一关。

与本土企业合作贴牌成为它们大多选择的路径。例如达安基因的DA Proton即是源自Life Tech授权的国产化基因测序仪,贝瑞和康的NextSeqCN500、安诺优达的NextSeq550AR等产品走的均是贴牌路线。

“但是,贴牌合作的产品价格完全控制在国外企业手中。”赛纳生物联合创始人兼CEO吴镭也对亿欧大健康表示。这意味着本土企业会变得被动,从某种程度上而言,这可能也变成了海外巨头的另一种形式的扩张和垄断。

除贴牌外,还有类似华大基因收购CG以获得核心技术的方法。不过吴镭也提到,经过数十年的发展和洗牌,海外存活下来的基因测序仪生产商已经是佼佼者,“再进行收购的可能性很低。”虽然自主研发的的基因测序仪从速度上没有收购和代理贴牌“短平快”,但肯定是未来的方向。

从在研的几款基因测序仪来看,国内本土企业正在乘着技术发展的红利试图在“进口替代”上撕开一道口子。运用三代单分子测序、四代纳米孔测序等新兴玩家开始入场。

“从第一代基因测序Sanger(双脱氧测序法)、第二代基因测序NGS(高通量测序技术),到第三代基因测序TGS(单分子测序技术)、第四代(纳米孔测序技术),每一款新型测序仪的面世都是基于测序技术理论和方法的突破。”长期关注精准医疗行业的投资人戴晖(化名)对亿欧大健康表示,相对于其他测序技术,以Illumina、赛默飞为应用代表的二代测序属于“性价比最高”的选择,因而其也成为应用最广、发展速度最快的技术。

当前,三四代测序平台在市场上应用的时间仍然很短,技术人才积累、辅助工具、技术优化和自动化工艺发展水平不及第二代测序平台。而一代测序技术的通量低,且成本较高。二代测序技术在大规模应用上,能够克服一代测序仪的“技术盲区”——通量。有研究曾公布一组数据:从前完成一个人类基因组的测序需要3年,用二代测序技术则仅仅需要1周。

通量高是二代测序技术的一大核心优势,但在读长方面,二代测序相比另外三位选手逊色不少。一般来说,二代测序的读长仅为100-300bp,但一代测序仪读长可达到400bp-1kpb(1kb=1000bp),三代和四代测序仪则更高,读长最高可达数百kb。

吴镭也提到,传统高通量测序技术准确度一般在99%,三、四代基因测序仪的准确度则更低,而一代测序仪可以达到99.999%。因此,当需要用高准确度的测序结果做为金标准时,服务商通常还是会选用一代测序仪完成。

“二代测序仪能够同时测多个位点,但实际上,太大通量的设备是不太适合中国医院使用的。”柴映爽也表示,从其市场经验来看,医院对于大通量的仪器采购意愿不强,此外,大通量仪器的操作也相对繁琐。

四代测序技术的优缺点各异,也造就了目前测序市场“四足并存”的局面。对于科研和临床中不同病种和场景,不同基因测序技术的用武之地也不同。这蕴藏着基因测序仪国产替代的巨大机遇。

“从目前发展最快的二代测序来说,国产替代的最佳窗口期将在未来2-5年到来。”钛和资本高级合伙人吴金雨曾公开判断。从“领头羊”华大智造研发出参数和效果上接近Illumina的可商用二代测序仪来看,行业已经吃下一颗定心丸。

突围蓝海:更小、更快、更低价?

目前,Illumina的二代基因测序仪价格约在50-100万美金,亿欧大健康查询了解到,华大智造的二代基因测序仪参考成交价格在200-300万元。

价格优势有利于国产基因测序仪扩张更大的增量市场,就目前来看,国内基因测序仪还远远未饱和。柴映爽预估,国内医院市场的存量基因测序仪仅有800台左右,平均每年按照约100台的新增数量增长。

而根据国家卫健委统计信息中心披露数据,截至2020年3月底,全国医疗卫生机构数有100.9万个,医院有3.4万家。基因测序仪对于医疗卫生机构还是未被开发的蓝海。

“目前,十几家大型的医学检验所占据了国内约90%的检测市场。借助疫情的‘东风’,不少医院因为大量的核酸检测需求而建立了院内的实验室。这部分医院接下来也会考虑采购基因测序仪。”吴镭说,3000家三甲医院与9000家二甲医院正是一片未开垦的沃土。

柴映爽也提到,医院现有的临床需求并没有被完全满足,基因测序仪的市场空间还非常大。“部分医院没有足够预算采购大设备,大多数的测序还是送到院外进行。”他表示。

但一般来说,第三方医学检验中心进行基因测序需要“凑样”。柴映爽提到,单个病人的样本量仅有10g,但机器的通量可能高达3000g。因此对于第三方测序服务商来说,用高通量的仪器测序小样本量,显然是一笔成本极高、不划算的“买卖”。

小型、快速且通量适中的基因测序仪成为了本土企业弯道超车的一个切入点。目前,四代基因测序仪正是以小型便携、低成本、高速测序的优势奔驰进入市场。吴镭分析称,就临床检验市场而言,需求也更偏向于小体积的仪器、更低的测序价格。这个切入点也是包括赛纳生物在内的国产基因测序仪研发方得以突破的重点。

除此外,在某些病种中,第四代基因测序仪还存有极大的优势。“例如病原体检测对于基因测序的精度要求不高,但通常需要快速获得检测结果,纳米孔测序能够更精确地对病原体分类进行定位。”齐碳科技联合创始人兼CTO白净卫对亿欧大健康表示。

戴晖也提出,放弃Illumina全球垄断的二代测序已经较为“拥挤”的赛道竞争,转换到例如三代、四代测序赛道或从POCT即时快检切入,可能是国产基因测序研发较好的一条超车路径。

基因测序的上游越来越热闹,但“进口替代战”还处于较早期阶段。

一位基因测序行业创业者对亿欧大健康说道,在市场开拓过程中,他能够明显感知到,国产的基因测序仪稳定性还有待提升。

戴晖也表示,国内基因测序仪市场基本被跨国巨头“卡脖子”,主要原因还是国产测序仪的稳定性问题。柴映爽建议,本土基因测序仪研发企业可以先切入非临床场景,例如和科研院校、企业多方合作,在产品上市前先获得产品反馈,打磨稳定性。

不仅如此,新产品的市场培育也并非一蹴而就。在院方“品牌口碑”为王的思维定式下,新兴起的国产品牌更难以突破老牌企业所建立下的品牌印象。如果院方的诉求是“我要采购一台测序仪”,其更倾向于依从内心的固有品牌印象去挑选。

长远看来,基因测序产业格局是否会转变、基因测序在临床场景的应用何时迎来新的爆发还未可知。但至少可以明晰的是,本土创业公司必须做到体量足够大,研发从“最快可以”、“最多可以”,变为产品“最慢也只要”、“最少也能”,或许才真正能够在产业链上游的跨国巨头强势身躯下“挺直腰板”。

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