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Nature:基因编辑胚胎导致大量DNA突变和重组

生物谷
2020-06-29 · 15:31
[ 亿欧导读 ] 三项研究显示大量的DNA缺失和重组增加了对遗传基因组编辑的安全性担忧。使用CRISPR-Cas9基因编辑工具修改人类胚胎的一系列实验,揭示了该过程如何在目标位点或附近对基因组造成不必要的巨大改变。
基因编辑,基因编辑,靶向效应,DNA突变

文章来源于:生物谷,作者:生物谷,图片来自“123RF”

三项研究显示大量的DNA缺失和重组增加了对遗传基因组编辑的安全性担忧。

使用CRISPR-Cas9基因编辑工具修改人类胚胎的一系列实验,揭示了该过程如何在目标位点或附近对基因组造成不必要的巨大改变。

这些研究本月发表在预印本服务器bioRxiv上,还没有经过同行评审。但综合起来,它们让科学家们对一些人所说的CRISPR-Cas9编辑的风险有了一个很好的认识。先前的实验表明,该工具可以使"脱靶"基因突变远离靶点,但在最近的研究中确定的变化可能被标准的评估方法忽略。

堪培拉澳大利亚国立大学的遗传学家Gaetan Burgio说:"靶向效应更重要,也更难消除。"

这些安全方面的担忧可能会给正在进行的关于科学家是否应该编辑人类胚胎来预防遗传疾病的争论提供信息。这个过程之所以有争议,是因为它对基因组造成了永久性的改变,这种改变可以代代相传。"如果出于生殖目的或生殖系编辑的人类胚胎基因编辑比作太空飞行,新数据是相当于在发射台上的火箭在起飞之前爆炸了。"加州大学伯克利分校研究基因编辑的Fyodor Urnov说道,他但并没有参与任何一项最新的研究。

意料之外的影响

2015年,研究人员首次使用CRISPR编辑人类胚胎。从那时起,世界各地的一些团队开始探索这个过程,目的是对基因进行精确的编辑。但这样的研究仍然很少,而且通常受到严格的监管。

英国纽卡斯尔大学的生殖生物学家Mary Herbert说,最新的研究强调了人类胚胎如何修复被基因组编辑工具切割的DNA,这是CRISPR-Cas9编辑的关键一步。她说:"在我们开始用DNA切割酶攻击它之前,我们需要一个基本的路线图来了解那里发生了什么。"

伦敦弗朗西斯克里克研究所的发育生物学家Kathy Niakan和她的同事于6月5日在网上发布了第一篇预印本研究。在这项研究中,研究人员使用CRISPR-Cas9在POU5F1基因中制造突变,该基因对胚胎发育很重要。在18个基因组编辑的胚胎中,约22%的胚胎含有不需要的突变,这些突变会影响POU5F1周围DNA。它们包括DNA重排和数千个DNA字母的大量缺失--远远超出了研究人员使用这种方法的通常预期。

另一个由纽约哥伦比亚大学的干细胞生物学家Dieter Egli领导的研究小组,研究了由带有导致失明的EYS基因突变的精子形成的胚胎。研究小组使用CRISPR-Cas9试图纠正这种突变,但是大约一半的被测胚胎丢失了大量的染色体片段--有时甚至是整个染色体--EYS所在的位置。

由波特兰的俄勒冈健康与科学大学的生殖生物学家Shoukhrat Mitalipov领导的第三组研究人员研究了使用会导致心脏疾病的突变精子制成的胚胎。这个团队还发现了编辑会影响含有突变基因的染色体的大部分区域的迹象。

在所有的研究中,研究人员仅将胚胎用于科学目的,而不是用于怀孕。三份预印本的主要作者拒绝与《自然》新闻团队讨论他们工作的细节,直到这些文章在同行评审的期刊上发表。

不可预知的修复

这些变化是基因组编辑工具利用DNA修复过程的结果。CRISPR-Cas9使用一小段RNA将Cas9酶引导到基因组中具有类似序列的位置。然后,这种酶在那个位置切断两条DNA链,细胞的修复系统就会修复这个缺口。

编辑是在修复过程中发生的:通常情况下,细胞会用一种容易出错的机制来封闭伤口,这种机制可以插入或删除少量的DNA字母。如果研究人员提供一个DNA模板,细胞有时可能会使用这个序列来修补伤口,从而导致真正的重写。但是断裂的DNA也会导致重组或者染色体的一大块区域的丢失。

之前在小鼠胚胎和其他种类的人类细胞中使用CRISPR的工作已经证明,编辑染色体会造成巨大的、不需要的影响。但是Urnov说,在人类胚胎中演示这项工作也很重要,因为不同的细胞类型可能对基因组编辑做出不同的反应。

这样的重新排列在许多实验中可能会被遗漏,这些实验通常会寻找其他不想要的编辑,比如单个DNA字母的改变,或者只有几个字母的小的插入或删除。然而,最近的研究专门寻找目标位点附近的大量缺失和染色体重排。Urnov说:"我们科学界的所有人都将立即开始更加认真地对待这一问题。这不是一次性的侥幸。"

基因变化

这三项研究对DNA突变的产生提供了不同的解释。Egli和Niakan的团队将胚胎中观察到的大部分变化归因于大量的缺失和重排。Mitalipov的研究小组说,他们发现的变异中有40%是由一种叫做基因转换的现象引起的,即DNA修复过程从一对染色体复制一个序列来修复另一对。

Mitalipov和他的同事在2017年报告了类似的发现,但一些研究人员对胚胎中可能发生频繁的基因转换持怀疑态度。他们注意到,在假定发生基因转换时,母系和父系染色体并不是相邻的,而且研究小组用来鉴定基因转换的化验可能已经发现了其他的染色体变化,包括缺失。

Egli和他的同事直接测试了他们最新的预印本中的基因转化,但没有找到它们。Burgio指出,在Mitalipov课题组预印本中使用的分析方法与他们的团队在2017年使用的方法相似。首尔国立大学的遗传学家、Mitalipov预印本的合着者Jin-Soo Kim说,一种可能性是,在染色体上不同位置的DNA断裂的愈合方式不同。(生物谷Bioon.com)

参考资料:

CRISPR gene editing in human embryos wreaks chromosomal mayhem

Alanis-Lobato, G. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/0.1101/2020.06.05.135913 (2020).

Zuccaro, M. V. et al. Reading frame restoration at the EYS locus, and allele-specific chromosome removal after Cas9 cleavage in human embryos Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.06.17.149237 (2020).

Liang, D. et al. FREQUENT GENE CONVERSION IN HUMAN EMBRYOS INDUCED BY DOUBLE STRAND BREAKS Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.06.19.162214 (2020).

Adikusuma, F., Piltz, S., Corbett, M.A. et al. Large deletions induced by Cas9 cleavage. Nature 560, E8-E9 (2018). https://doi.org/10.1038/s41586-018-0380-z

Kosicki, M., Tomberg, K. & Bradley, A. Repair of double-strand breaks induced by CRISPR-Cas9 leads to large deletions and complex rearrangements. Nat Biotechnol 36, 765-771 (2018). https://doi.org/10.1038/nbt.4192

Ma, H., Marti-Gutierrez, N., Park, S. et al. Correction of a pathogenic gene mutation in human embryos. Nature 548, 413-419 (2017). https://doi.org/10.1038/nature23305

Egli, D., Zuccaro, M.V., Kosicki, M. et al. Inter-homologue repair in fertilized human eggs?. Nature 560, E5-E7 (2018). https://doi.org/10.1038/s41586-018-0379-5

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