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创新型药企瞄准SHP2,该靶点未来可期?

新浪医药
2020-09-05 · 17:31
[ 亿欧导读 ] SHP2为肿瘤领域非常新的靶点,全球对于其抑制剂的开发也是数量极少。
生物药,

文章来源于:新浪医药,作者:药疯,图片来自“123RF”

前不久,诺诚健华发布了2020年度中期业绩报告,介绍了公司重要品种推进进度及部分在研项目,其中的SHP2靶点抑制剂格外吸睛。其SHP2为强效口服变构抑制剂,代号为ICP-189,适应症拟用于实体瘤的治疗,并可用作单药疗法及/或结合其他抗肿瘤药的联合疗法,计划2021年下半年向NMPA提交IND申请。

由以上信息不难反推,SHP2抑制剂这个品种的临床前药学、药效药代、毒理毒代等试验应该已经完成了大部分内容。那么,SHP2这个靶点、通路及其抑制剂到底有哪些特点呢?创新型企业为何会选中这个靶点呢?

图1.1  诺诚健华药品研发pipeline

(图片源:諾誠健華醫藥有限公司-截至二零二零年六月三十日止六個月中期業績公告)

1. SHP2靶点结构特点

通过文献查询,蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)催化磷酸酪氨酸的去磷酸化,是哺乳动物信号传导中的关键控制元件,其生物学功能的偏差会引起机体调控紊乱而导致癌症、糖尿病、自身免疫性疾病等多种疾病的发生。其中,含Src 同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP2),是目前PTP家族中唯一被证实的原癌蛋白。

图2.1  SHP2结构及激活过程

(图片源:Acta Pharmaceutica Sinica B https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.07.010)

2. SHP2信号通路特点

SHP2被认为是一个理想的癌症干预靶标,主要表现在3个方面:首先,SHP2是多条激活RAS信号通路的共有节点,激活RAS对癌细胞的生长和存活都非常重要,几乎所有的RTK通过激活SHP2来启动RAS信号通路,因此一个合适的SHP2抑制剂可以对不同的RTK基因突变“一网打尽”,有潜力成为广谱抗癌药物。

图3.1  SHP2靶点在肿瘤过程中的多种作用
(图片源:Pharmacological Research. 2019 https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104595)

其次,由于蛋白酪氨酸激酶(PTK)与SHP2信号通路的重叠,SHP2抑制剂可以与激酶抑制剂联用对相互连接的信号通路进行双重抑制,这种组合疗法比单一疗法更有效,既不易产生耐药性,又能逆转PTK抑制剂的获得性耐药性;最后,SHP2还参与程序细胞死亡检查点PD-1/PD-L1的信号通路,调节T细胞的活性。

图3.2  T细胞中SHP2调控的信号通路

(图片源:Pharmacological Research. 2019 https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104595)

3. SHP2抑制剂开发统计

目前,全球SHP2抑制剂尚无产品上市,进入临床阶段开发的品种极少。除此次诺诚健华披露的ICP-189外,进入临床阶段的SHP2抑制剂还有Revolution Medicines/赛诺菲共同研发RMC-4630(I/II期)、Relay Therapeutics公司开发的RLY-1971(I期),以及国内药企北京加科思开发的JAB-3068(IIa期)、JAB-3312(I期)。这里着重介绍下同为国内药企加科思的两个SHP2抑制剂产品。

JAB-3068为北京加科思第一个自主研发的原创新药SHP2抑制剂,当前已获得多种实体瘤的IIa期临床研究批件并获得美国FDA用于食道癌治疗的孤儿药认定。其中,于中国开展的临床试验,单药用于食管鳞癌/头颈鳞癌/非小细胞肺癌已经入到II期阶段,与PD-1抗体联用处于申报临床状态。

而另一个品种JAB-3312,为加科思自主设计开发、具有全球知识产权的小分子口服抗肿瘤药物,已获得美国FDA和中国NMPA新药临床许可,单药用于实体瘤的临床试验已进入I期。

图4.1  北京加科思SHP2临床阶段项目

(图片源:http://www.jacobiopharma.com/)

4、小结

综上,不难看出,SHP2为肿瘤领域非常新的靶点,全球对于其抑制剂的开发也是数量极少。从靶点来看,其相关于重要信号通路,成药的可能性还是很大的;而对于抑制剂的开发,国内加科思更为领先,且有两款药物在临床,整体靠前。再回头看诺成健华的品种管线,其创新质量非常高,布局思路非常清晰,老靶点做的极少,未来期望值很高。

参考来源:

1.《諾誠健華醫藥有限公司-截至二零二零年六月三十日止六個月中期業績公告》

2.蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2及其抑制剂的研究进展.药学进展

3.Pharmacological Research. 2019 https://doi.org/10.1016/j.phrs.2019.104595

4.Acta Pharmaceutica Sinica B.https://doi.org/10.1016/j.apsb.2020.07.010

5.Journal of Pharmacological Sciences.https://doi.org/10.1016/j.jphs.2020.06.002

6.Cellular Signalling. doi:10.1016/j.cellsig.2007.10.002

7.Seminars in Cell & Developmental Biology. doi.org/10.1016/j.semcdb.2014.09.013

8.Pharmaproject Date

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