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诺华RNAi创新疗法获批国内临床,诺奖级赛道又加了把火

秘丛丛
2020-09-13 · 14:00
[ 亿欧导读 ] inclisiran的优势在于患者每年只需接受2次皮下注射就可以控制胆固醇水平。
医疗,罗氏,诺华,RNAi

作者:秘丛丛,图片来自“亿欧网”

亿欧大健康获悉,近日根据中国国家药监局药品审评中心(CDE)的公示,诺华(Novartis)的1类新药inclisiran注射液获得一项适应症为“原发性高胆固醇血症” (LDL-C)的临床默示许可。

去年,inclisiran向FDA递交了上市申请,它有望成为首款治疗大众病的RNAi疗法。

2019年11月,诺华豪掷97亿美元收购了The Medicines Company(TMC),将 inclisiran 收入囊中。inclisiran原是TMC和Alnylam联合开发的首款降低LDL-C的创新RNAi疗法。

RNAi技术主要是敲除掉不希望其表达的蛋白从而达到治疗目的,该技术有望治疗包括癌症、糖尿病、艾滋病、肺结核、以及特定的心血管疾病。它的发现被誉为“十年一遇的重大科学突破”, 被公认为生物学和药物开发中最有前途和发展最迅速的领域之一。

值得注意的是,inclisiran的优势在于患者每年只需接受2次皮下注射就可以控制胆固醇水平。

有望成为首款治大众病的RNAi疗法

inclisiran是一种靶向PCSK9的RNAi疗法,可直接与编PCSK9蛋白的mRNA结合,通过RNA干扰作用降低mRNA水平,防止肝脏生成PCSK9蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制LDL受体的回收和再利用。因此,降低PCSK9蛋白的水平可以让更多LDL受体回到肝细胞表面,与更多LDL结合,将它们从血液中清除。

所谓RNAi疗法,指的是用双链RNA阻断RNA表达蛋白,治疗相关疾病。这个原理来自于2006年两位科学家的发现——RNA双链可以干扰单链RNA,导致其失去作用,从而不能表达生成蛋白质。

此前,诺华在《新英格兰医学杂志》上发表了inclisiran治疗成人高脂血症的三项重要III期临床试验的研究结果。其结果显示3项试验均达到了主要终点:与安慰剂相比,在接受两次初始剂量注射后,每年两次皮下注射inclisiran治疗能持久和显著地降低LDL-C;inclisiran具有良好的耐受性,其安全性与安慰剂相似。

LDL-C(又称为坏胆固醇)是导致心血管疾病的重要风险因子。即便降低LDL-C水平的他汀类药物非常普及,心脏病仍然是世界范围内导致死亡的首要因素之一。很多患者在使用最佳剂量的他汀类药物之后,LDL-C水平仍然得不到足够的控制。

诺华和TMC还在进行一项III期临床试验(ORION-4),预计将在2024年获得临床试验结果,该临床试验意在验证inclisiran在降低主要不良心血管事件风险和心血管死亡方面的效果。

更早之前,2019年TMC宣布,inclisiran在III期临床试验中(ORION-11)能够持续将LDL-C水平降低超过50%。这也意味着,siRNA疗法很快将在治疗常见疾病(如血脂异常)方面取得新的里程碑。inclisiran有望成为首款siRNA类降胆固醇药物以及首款商业化RNAi疗法。

就在诺华重金收购TMC不久,inclisiran分别向美国FDA和欧洲药品管理局(EMA)提交上市申请,适用于“尽管已经接受了最大耐受剂量的降脂治疗,但LDL-C水平依然过高的ASCVD或HeFH成人患者”。

RNAi现象已有22年的发展历程:从1998年被发现,到2006年两位发现者获得了诺贝尔生理学或医学奖,再到2018年全球首款RNAi药物获批。目前全球已经上市的两款RNAi新药都用于罕见病治疗,分别是2018年和2019年成功商业化的Onpattro®和Givlaari™。

其中,Onpattro®成为RNAi现象被发现整整20年以来获准上市的首款RNAi药物。这两款产品均来自Alnylam,该企业是RNAi疗法开发领域的领军企业,目前有五款处于后期开发阶段的候选药物。

成为首款商业化RNAi疗法的路上,inclisiran还面临与Alnylam的直接对标。今年4月,Alnylam已完成向FDA滚动提交研究性RNAi药物lumasiran治疗原发性高草酸尿症1型(PH1)的新药申请(NDA)。另外,今年4 月,黑石生命科学向Alnylam提供了20亿美元的资金,用于支持新药的研发并加快商业化进程。

诺奖级赛道正在起飞?

过去十年RNAi赛道再次火热起来。根据CAS Content Collection的数据,过去10年超过 12,000 份与 RNAi 相关的专利文献面世。

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常见的 RNAi 分子主要包括微 RNA (miRNA) 和小干扰 RNA (siRNA)。理论上讲,siRNA可以靶向任何感兴趣的基因。目前除了两种siRNA——lumasiran和inclisiran已向FDA提交NDA,7个siRNAs正在进行III期临床研究,更多的候选siRNAs仍处于早期开发阶段。

从治疗目标看,靶向肝、肿瘤、皮肤、血液、眼、肾等组织的siRNA和miRNA正处于临床开发阶段。其中,靶向肝脏的项目最为丰富,其次是肿瘤和皮肤。

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来源:Signal Transduction and Targeted Therapy

包含诺华在内的多个大药企,比如罗氏、再生元、Alexion、礼来、强生等看到了其潜在的巨大价值纷纷入局,一系列合作预示着RNAi疗法已进入发展的快车道。

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目前,国内也有几家企业专注于RNAi赛道,比如苏州瑞博生物、苏州圣诺生物和苏州吉玛基因。

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随着此次inclisiran注射液获得临床默示许可,国内RNAi赛道将迎来新的竞争格局。

实际上,RNAi药物的药物动力学、药效学和毒性限制策略方面仍有很大的改进空间。目前出现了一些有望解决此类问题的新技术,比如改善内涵体逃逸的技术、降低LNPs毒性的技术、改善递送方式的技术等。

本文来源于亿欧,原创文章,作者:秘丛丛。转载或合作请点击转载说明,违规转载法律必究。

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