中国创新药的国际化,9家企业把权益卖到国外

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2018-01-11 07:00
[ 亿欧导读 ] 中国创新药的崛起,还可以从另一方面来体现。那就是国外生物医药公司引进中国药企自主研发创新药的海外权益的案例越来越多见,交易规模也越来越高。本文也在此做一盘点,供大家参考。
医药,强生,礼来,正大天晴,创新药 图片来自“123rf.com.cn”

中国制药产业提升的两条主线已经日趋清晰,一条是从政策上全面鼓励真正意义上的创新,让具有创新能力的企业走出来,杀出去,满足民众未满足的临床需求;一条是通过一致性评价让中国仿制药企业的水准得到提升,保障民众用上质量更加安全可靠的仿制药。

经过多年的积累,中国的制药企业从原料药、低端制剂、高端制剂、me too、me better、me best一步步爬升,虽然低水平重复还比较多,虽然整体创新水平还不是那么高,但崛起之势已经不可避免。一方面,研发才有未来,愿意在研发上投入的企业越来越多,在公司营收中的占比也越来越高。另一方面,国内企业跟进布局前沿靶点的能力越来越强,甚至个别领域已经能够与欧美先进水平一较高下,申报的新药数量也是呈井喷之势。

中国创新药的崛起,还可以从另一方面来体现。那就是国外生物医药公司引进中国药企自主研发创新药的海外权益的案例越来越多见,交易规模也越来越高。本文也在此做一盘点,供大家参考。

中国创新药海外许可案例

「和记黄埔医药」

沃利替尼(c-Met受体抑制剂)

合作伙伴:阿斯利康

交易总额:1.4亿美元

交易构成:2000万美元首付款+1.2亿美元里程金+销售分成

2011年12月21日,和记黄埔医药宣布与阿斯利康签署一项合作协议,双方共同开发c-Met抑制剂沃利替尼(HMPL-504)。其中,和记黄埔医药负责沃利替尼在中国的开发,由此产生的费用则由和记黄埔医药和阿斯利康双方共同分担。阿斯利康负责沃利替尼在全球其它国家和地区的开发并承担所有研发费用。

协议签署后,和记黄埔医药可从阿斯利康获得2000万美元首付款。如果沃利替尼临床开发成功且达到第一个销售里程碑,和记黄埔医药可从阿斯利康获得1.2亿美元里程金。该协议还包括了未来在销售上可能取得的里程碑付款和基于净销售收入的最高可达两位百分数的销售分成。

呋喹替尼(VEGFR抑制剂)

合作伙伴:礼来

交易总额:8650万美元

交易构成:首付款+里程金+销售分成

2013年10月9日,和记黄埔医药宣布与礼来达成共同开发和推广呋喹替尼(HMPL-013)的合作协议。根据协议,呋喹替尼此后的开发成本由和记黄埔医药和礼来共同承担。和记黄埔医药可从礼来获得首付款和一系列里程金,总计达8650万美元。

呋喹替尼预计在2018Q2获得CFDA批准(见:2018年,这16个重磅新药将在中国上市),其在中国上市后的商业化推广主要由礼来负责,和记黄埔医药可从礼来获得基于净销售收入的两位数销售分成。

「百济神州」

BGB-283(BRAF抑制剂)

合作伙伴:默克雪兰诺

交易总额:未披露

交易构成:首付款+里程金+销售分成

2013年5月31日,百济神州与默克雪兰诺签订了共同开发第二代BRAF抑制剂BGB-283的全球合作协议。百济神州负责BGB-283在中国的开发和商业化,默克雪兰诺负责BGB-283在全球其他国家和地区的开发和商业化。百济神州可从默克雪兰诺获得首付款、中国和全球市场开发里程金和商业里程金,以及基于净销售收入的两位数销售分成。具体细节未披露。

BGB-290(PARP抑制剂)

合作伙伴:默克雪兰诺

交易总额:2.32亿美元

交易构成:首付款+2.32亿美元里程金+销售分成

2013年11月13日,百济神州与默克雪兰诺签订共同开发PARP抑制剂BGB-290的全球合作协议。百济神州负责BGB-290在中国的开发和商业化,默克雪兰诺负责BGB-290在全球其他国家和地区的开发。百济神州可从默克雪兰诺获得首付款(未披露)、总额1.70亿欧元(2.32亿美元)的临床开发及中国和全球市场商业销售里程金,以及销售分成。

BGB-A317(PD-1单抗)

合作伙伴:Celgene

交易总额:13.93亿美元

交易构成:2.63亿美元首付款+1.5亿美元股权投资+9.8亿美元里程金+销售分成

2017年7月6日,百济神州宣布与制药巨头Celgene宣布达成战略合作,将PD-1单抗BGB-A317(tislelizumab)亚洲地区(除日本)以外的实体瘤开发权益转让给新基。。此外,百济神州全面接手新基在中国的运营团队,并获得新基在中国的抗肿瘤产品的独家授权。该笔交易总额13.93亿美元,包括2.63亿美元的预付款,1.5亿美金的股权投资。百济神州未来还可获得高达9.8亿美元的里程碑付款(包含研发、注册和销售)及新基销售BGB-A317的特许权费。

「信达生物」

肿瘤抗体药物

合作伙伴:礼来

交易总额:4.56亿美元

交易构成:5600万美元首付款+4亿美元里程金

2015年3月20日,信达生物宣布与礼来达成战略联盟,在中国和全球联合开发潜在肿瘤治疗药物。根据协议,在未来的十年里,礼来和信达将合作推出至少三种潜在肿瘤治疗药物。信达将负责牵头针对中国市场进行这三种潜在药物的开发和生产,而礼来则负责这三种药物的商业化,信达也对此拥有联合推广权。

礼来将提供其cMET单克隆抗体项目,用于开发非小细胞肺癌的治疗。礼来将继续在中国以外市场对cMET抗体项目进行开发。

信达将提供其以CD20蛋白为靶点的单克隆抗体,以期治疗血液系统恶性肿瘤。信达已经在中国获得了临床研究批件,进入一期临床开发阶段。

信达将提供其处于临床前阶段的肿瘤免疫治疗单克隆抗体分子(PD-1),在中国进行开发、生产以及商业化。两家公司约定,礼来将负责中国以外市场的开发、生产以及商业化。

礼来获得在中国以外市场开发和商业化三个临床前双重特异性肿瘤免疫治疗分子权利。

根据协议规定,信达将收到总额为5600万美元的首付款。如果处于临床前阶段的肿瘤免疫治疗单克隆抗体分子在开发、注册和销售方面达到了特定的里程碑式节点的话,礼来还将为该产品支付信达超过4亿美元的里程碑付款。其中部分以上产品一经上市信达将享有销售提成。协议的其他财务条款没有公开。

3个肿瘤免疫治疗双特异性抗体

合作伙伴:礼来

交易总额:10亿美元

交易构成:里程金+销售提成

2015年10月12日,信达生物与礼来达成3个肿瘤免疫治疗双特异性抗体药物的全球开发合作协议。此次合作涉及3个目前最有前景的新型双特异性肿瘤免疫治疗抗体,3个抗体均使用来自于信达生物自主研发的PD-1单抗。

根据合作协议,信达生物和礼来将合作开发、生产和销售以上新药,其中信达生物将合作主导中国市场的开发、生产和销售,礼来将合作主导国外市场的开发、生产和销售。基于这次新的合作,信达生物将获得礼来总额超过10亿美元的里程碑付款;如果以上抗体在国外商业化,信达生物还将收到额外的销售提成和其他付款。其他合作细节并未公开。

「恒瑞医药」

SHR-1210(PD-1单抗)

合作伙伴:美国Incyte

交易总额:7.95亿美元

交易构成:2500万美元首付款+7.7亿美元里程金+销售提成

2015年9月2日,恒瑞医药宣布将SHR-1210除中国大陆、香港、澳门和台湾地区以外的全球独家临床开发和市场销售的权利许可给美国Incyte。该笔交易总额合计7.95亿美元,具体交易构成如下:

首付款:2500万美元,在协议签订且收到恒瑞收据后30天内支付。

里程碑付款:7.7亿美元。

上市里程碑付款:SHR1210在欧盟、美国、日本成功上市后,美国Incyte公司向恒瑞支付累计不超过9000万美元的里程碑款;

临床优效里程碑付款:SHR1210在国外临床试验结果取得优效,美国Incyte公司向恒瑞支付1.5亿美元;

销售业绩里程碑付款:SHR1210年销售额达到不同的目标后,美国Incyte公司向恒瑞支付累计不超过5.3亿美元的里程碑款。

销售提成:SHR-1210在国外上市后,恒瑞按照约定比例从其年销售额中提成。

SHR-0302(JAK1抑制剂)

合作伙伴:美国Arcutis

交易总额:2.225亿美元

交易构成:200万美元首付款+2.205亿美元里程金+销售提成(6%~12%)

2018年1月4日,恒瑞医药宣布将JAK1抑制剂SHR-0302局部外用制剂在美国、欧盟和日本用于皮肤病治疗的独家临床开发、注册和市场销售的权利独家授权给美国Arcutis。该笔交易的总额为2.225亿美元,具体交易构成如下:

首付款:200万美元。

Arcutis在2017年7月支付给恒瑞10万美元以获得3个月的独家协议谈判权。

协议签订后30天内,Arcutis将向恒瑞支付首付款40万美元。从协议签订日起,Arcutis将获得18个月评估期(进行外用制剂的研发和最多至临床IIa期的药效概念验证试验)。

Arcutis决定正式引进SHR-0302时,需再向恒瑞支付150万美元。

里程碑付款:2.205亿美元。

当SHR-0302进入Arcutis公司的III期临床试验时,恒瑞可获得300万美元里程金。

当SHR-0302在美国、欧盟和日本成功上市后,Arcutis向恒瑞支付累计不超过1750万美元的里程碑款;

当SHR-0302的销售额达到2.5亿~10亿+美元的区间,Arcutis将向恒瑞支付累计不超过2亿美元的里程碑款,每个目标的金额范围为2000万美元~1亿美元。

销售提成:SHR-0302在美国、欧盟和日本上市后,恒瑞按照约定比例从其销售额中获取提成,提成比例范围为6%~12%。

协议期间,如果恒瑞决定对外许可SHR-0302在美国、欧盟和日本区域内的口服额外适应症,即自身免疫和皮肤相关(仅限于银屑病、白癜风、特应性皮炎、斑秃和化脓性汗腺炎适应症等)的开发权利时,Arcutis拥有口服额外适应症的优先谈判权。若恒瑞决定自行在以上区域开发以上口服额外适应症,Arcutis将拥有共同开发或共同销售的优先谈判权。

协议期间内,Arcutis如果引进或者开发其他任何非恒瑞的JAK抑制剂,则恒瑞所有对Arcutis的许可权利将终止,或者恒瑞将从Arcutis获得该产品的中国权益。Arcutis有权将许可技术再许可给第三方公司。在评估期内,恒瑞不可向第三方公司征求与许可范围重叠的引进意愿。

恒瑞已在中国健康受试者中完成了Ⅰ期临床试验,目前正在Ⅱ期临床试验中继续开发SHR0302通过口服给药治疗自身免疫疾病。越来越多的证据表明抑制JAK信号通路可被广泛用于治疗皮肤疾病。

SHR-1459、SHR-1266(BTK抑制剂)

合作伙伴:TG Therapeutics

交易总额:3.5亿美元

交易构成:100万美元首付款+里程金+销售提成(10%~12%)

2018年1月8日,恒瑞医药与TG Therapeutics达成全球独家许可协议,将BTK抑制剂SHR-1459(TG-1701)在日本以及亚洲以外其他全部国家和地区的开发权利,包括SHR-1459单药使用以及与ublituximab(TG-1101,CD-20单抗)、umbralisib(TGR-1202,新一代PI3K-δ抑制剂)联用。协议同时也覆盖恒瑞另一款处于临床前阶段的BTK抑制剂SHR-1266(TG-1702)。该笔交易的总额为3.5亿美元,具体交易构成如下:

首付款:100万美元。协议签订后90天内,恒瑞可获得100万美元的首付款或同等价值的TG公司股权。

里程碑付款:3.46亿美元。开发和获批里程金1.862亿美元,销售里程金1.6亿美元

当每个BTK抑制剂进入临床试验不同的阶段后恒瑞可获得累计不超过710万美元的里程碑款或同等价值的TG公司股权。

当每个BTK抑制剂和其它治疗血液肿瘤的药物联用时,或通过海外临床试验证实比伊布替尼或阿卡拉布替尼(acalabrutinib)更加优越时,恒瑞可获得约3800万美元的里程碑款或同等价值的TG公司股权。

每个BTK抑制剂在许可范围国家获批后,TG公司向恒瑞支付累计不超过4800万美元的里程碑款;

每个BTK抑制剂的销售额达到2.5亿至10亿美元以上的区间,TG公司向恒瑞支付累计不超过8000万美元的里程碑款,每个目标的金额范围为1000万美元至5000万美元。

销售提成:每个BTK抑制剂在国外上市后,恒瑞按照约定比例从其销售额中获取提成。提成比例范围为10%~12%。

独立第三方在BTK抑制剂敏感的弥散性大B细胞淋巴瘤小鼠模型上发现,SHR1459具有和最近获FDA批准的BTK抑制剂acalabrutinib相当的抑瘤活性。2017年12月,恒瑞启动SHR1459中国Ⅰ期临床试验,用于治疗血液肿瘤。SHR1266目前处于临床前研发阶段。

「誉衡药业/药明生物」

GLS-010注射液(PD-1单抗)

合作伙伴:美国Acrus

交易总额:8.16亿美元

交易构成:首付款+里程金+销售提成

2018年8月17日,誉衡药业宣布将其委托药明生物研发、共同申报的抗PD-1全人创新抗体药GLS-010注射液在北美、日本、欧洲等区域的独家开发、商业化权利有偿许可给美国Arcus公司。该笔交易的总额为8.16亿美元,具体交易构成如下:

首付款:1850万美元。

里程碑付款:4.225亿美元。

当含协议产品在内的11个产品组合开发、批准注册后,Arcus将向誉衡药业、药明生物支付最高达4.225亿美元的里程碑款;

当达到商业化里程碑时,Arcus还将向誉衡药业、药明生物支付最高达3.75亿美元的商业化里程碑款。

销售提成:协议产品上市后,誉衡药业、药明生物将会就协议产品的净销售额按约定比例享有销售提成(从高单位数百分比至低双位数百分比)。

誉衡药业在国内已经开展GLS-010注射液的I期临床试验研究、第一例癌症患者已完成入组。截至2017年6月底,誉衡药业对GLS-010注射液的累计研发投入为6337.51万元。

「康方生物」

AK-107(靶点未公开)

合作伙伴:默沙东

交易总额:2亿美元

交易构成:首付款(未披露)+2亿美元里程金

2015年12月4日,中山康方生物医药有限公司宣布与默沙东签署了一项抗体新药项目转让协议,将其肿瘤免疫治疗单克隆抗体药物AK-107(靶点未公开)的全球独家开发和销售权授予默沙东。康方生物将从默沙东获得一笔前期付款,以及总价为2亿美元、涵盖开发和推广的阶段式付款。

正大天晴

TLR7激动剂

合作伙伴:强生

交易总额:2.53亿美元

交易构成:首付款+里程金+销售提成

2016年1月18日,正大天晴业宣布与美国强生签署独家许可协议,将一款极具潜力的口服小分子抗病毒创新药物在中国大陆之外的国际开发权许可给美国强生公司。该药物通过激发病人自身免疫功能,打破病毒引起的免疫耐受障碍,并与现有抗病毒药物联合起来可对乙型病毒起到清除效能。强生将在中国之外开展该产品的全球开发、生产、注册和商业化推广。根据协议,强生将支付总额可达2.53亿美元(约16亿人民币)首付款和里程金,及上市后的销售提成。

「复旦大学」

IDO抑制剂

合作伙伴:美国HUYA

交易总额:6500万美元

交易构成:首付款+里程金

2016年3月15日,复旦大学与美国HUYA(沪亚)签订协议,将其IDO抑制剂在中国大陆、香港、澳门和台湾地区以外的全球独家临床开发和市场销售的权利。该笔交易总金额6500万美元,具体交易构成未披露。

HUYA计划将本产品提前进入临床试验,以其配合HBI-8000(HDAC抑制剂)的持续发展。

「南京传奇」

LCAR-B38M(CAR-T疗法)

合作伙伴:Janssen

交易总额:未披露

交易构成:3.5亿美元首付款+里程金(未披露)+销售分成

2017年12月21日,Janssen宣布与南京传奇生物科技达成合作协议,共同开发、生产及商业化推广后者的靶向BCMA的CAR-T疗法LCAR-B38M。南京传奇将授予杨森全球许可,共同开发和商业化LCAR-B38M在多发性骨髓瘤方面的应用。在大中华地区,Janssen与南京传奇将以30/70的比例共同承担成本和分享收益;除此之外的全球其他地区,这一比例为50/50。该笔交易的总金额尚不确定,Jassen将向南京传奇支付3.5亿美元先期资金。随着开发与监管等里程碑的到来,杨森将提供额外的资金。

在去年6月份的ASCO2017大会上,南京传奇公布了在针对多发性骨髓瘤的临床试验中的数据,取得了100%的客观缓解率,其中14名达到了严格的完全缓解(sCR),剩下5名出现部分缓解。

此外,在最早接受治疗的19名患者里,有5名患者在治疗的1年过后依旧处于sCR中。CDE于2017年12月11日公布了LCAR-B38M的临床申请受理号,也是CFDA官网上公布的首个递交药品临床申请的CAR-T疗法。

结语

2018年伊始,恒瑞进行创新药海外权益许可的振奋消息便接连传来。除了合作出海的方式,我们在过去一年也看到有越来越多的中国生物医药公司直接选择在美国进行IND申请和开展新药临床试验,实行中美同步申报注册。中国创新药崛起正当时!未来,随着中国制药行业整体人才素质和创新能力的进一步提升,相信也能看到更多的中国制药企业向全世界输出新药。

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